МЕДУЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Медуллярный рак ЩЖ является относительно редким, его частота — около 8% всех злокачественных новообразований ЩЖ (другие виды рака ЩЖ —папиллярный — 75%, фолликулярный — 15%, анапластический — менее 5%). Он относится к группе НЭО, происходящих из нервного гребешка, и развивается из парафолликулярных клеток (С-клеток), выделяющих раково-эмбриональный антиген (РЭА) и каль-цитонин, а также другие полипептиды, такие как вазоактивный интестинальный полипептид и соматостатин [428]. Это рак средней степени злокачественности, в 75—80% случаев возникает спонтанно, но в остальных случаях представляет собой наследуемую по аутосомно-доминант-ному типу форму (MEN-синдромы 2А и 2В, или изолированный наследственный МРЩЖ) [429].

При подозрении на наследственную форму важным этапом диагностики является ранний генетический скрининг (протоонкоген Ret), при спорадической форме первым признаком чаще всего бывает пальпируемое образование ЩЖ. Оба варианта рака характеризуются относительно медленным ростом опухоли, но ранним лимфогенным метастазиро-ванием. У 50—80% пациентов на момент первичного диагностирования выявляется лимфаденит в результате наличия метастазов в шейных лимфоузлах, у 36% — метастазы в лимфоузлы средостения, у 20% — отдаленные метастазы, чаще в легкие и кости [430].

Единственным эффективным методом лечения по-прежнему остается полное хирургическое удаление всех очагов опухоли. Эффект лучевой и химиотерапии невысок [431]. Как правило, клетки МРЩЖ не накапливают йод, поэтому лечение 1311-МИБГ не приводит к улучшению состояния или снижению летальности и рецидивов. Часто возникают рецидивы из остаточной ткани опухоли, даже при тщательном иссечении, особенно у пациентов с распространенным поражением [432]. Эта группа пациентов многочисленна и наиболее тяжела в лечении и контроле. Однако в некоторых обзорах имеются сведения о возможности частичной ремиссии или стабилизации опухоли, облегчении симптомов и улучшении качества жизни, а также ограниченные данные об увеличении сроков выживаемости [433—435].

Пятилетняя выживаемость пациентов с метастатической лимфаде-нопатией составляет 94%, с экстранодальной формой заболевания — лишь 41%. В связи с этим у пациентов с МРЩЖ особенно важна максимально тонкая диагностика первичных или рецидивирующих очагов, поскольку микродиссекция позволяет перевести заболевание в стадию длительной ремиссии у 40% пациентов. Однако основной и до сих пор не до конца решенной проблемой остается локализация очагов поражения. Чаще всего при долгосрочном наблюдении используется измерение плазменных маркеров — кальцитонина и РЭА. Повышение их уровня в течение 8—12 недель после операции является критерием стабилизации опухолевого процесса; если же оно наблюдается после периода нормализации их уровня, это свидетельствует о рецидиве [428]. Анти-РЭА-антитела используются как для визуализации, так и для терапии [436, 437]. «Золотым стандартом» в определении остаточных или рецидивирующих лимфоузлов является селективная катетеризация вен, позволяющая достичь точности поиска до 89% |438|. Однако применение этого метода ограничено его инвазивностью, кроме того, оно целесообразно только для лимфоузлов шеи |438|.

До сих пор не существует единого достаточно чувствительного диагностического метода визуализации для выявления всех остаточных или метастатических очагов МРЩЖ. Локализацию опухоли следует начинать с тщательного УЗИ шеи 1439]. Если при этом выявляются подозрительные лимфоузлы, то следующим этапом должна стать тонкоигольная аспирационная биопсия. Как показали недавние исследования, измерения уровня кальцитонина в аспирированной жидкости повышает точность биопсии |440|. Как правило, постоперационный уровень кальцитонина ниже 150 нг/мл связан только с локорегионарным рецидивом. Метастатическое поражение при этом уровне также возможно, но оно обычно состоит из малого числа мелких очагов ниже порога визуализации. |441 —4431. Было показано, что 1 см3 первичного очага МРЩЖ в среднем связан с уровнем кальцитонина сыворотки приблизительно 1000 пг/мл 14441.

К другим дополнительным методам визуализации относятся КТ шеи и грудной клетки, трехфазная КТ или МРТ печени с контрастным усилением, УЗИ печени, сцинтиграфия костей, МРТ позвоночника и костей таза, сцинтиграфия, ПЭТ с ФДГ или ДОПА. |430, 436, 442, 443, 445—451 ]. При этом морфологические методы визуализации (УЗИ, КТ, МРТ) определяют лишь форму и структуру тканей, и даже их высокого анатомического разрешения зачастую недостаточно для визуализации большинства мелких очагов поражения в лимфатических узлах. Частота их выявления при УЗИ составляет 28—78%, 38—70% при КТ и 44—74% для МРТ 1430]. По обобщенным данным, чувствительность всех диагностических методик в первичной локализации очагов составляет 50—80%, но она уменьшается при небольших уровнях кальцитонина |443, 450, 451].

Было показано, клетки что МРЩЖ в различной степени накапливают многие РФП для сцинтиграфии. Среди них 20'Т1-хлорид, 99тТс-МИБИ 99тТс-тетрафосмин, меченые анти-РЭА-антитела, аналоги со-матостатина |452—455], 99тТс(У)-ДМСК (DMSA), 1231- и |311-МИБГ, П|1п-минигастрин |443, 452, 456—458].

С конца 1980-х годов 99тТс (V) -ДМСК широко использовалась для визуализации очагов МРЩЖ у пациентов без клинических симптомов, но с растущим уровнем кальцитонина [459]. У этого метода была хорошая чувствительность (до 70%), но низкая специфичность, основную часть ложноположительных случаев составляли воспалительные очаги [460,461].

Более новый на тот момент РФП П11п-пентетреотид демонстрировал более высокую чувствительность (75% против 57%). Однако, несмотря на то, что на поверхности клеток медуллярных карцином присутствуют рецепторы к соматостатину, их число намного ниже, чем при других НЭО, а их распределение неравномерно |462|. Поэтому даже сцинти-графия с П|1п-пентетреотидом, как наиболее эффективным РФП, не так широко используется при МРЩЖ. В нескольких небольших исследованиях показана чувствительность этого РФП от 37% |452] до 75% |435, 463—466| при ОЭКТ с использованием более высоких доз П11п точность составляет 70—75%, особенно для обнаружения рецидивов в средостении или остаточной опухоли в области шеи [4671. При рецидивирующем МРЩЖ 1п-пентетреотид позволяет обнаружить 44—65% метастатических очагов во всех органах, кроме печени, ввиду физиологического накопления. В целом это ценный метод в качестве дополнения к анатомическим методам (ввиду их низкой чувствительности) у пациентов с клиническими симптомами, с повышенным уровнем кальцитонина и РЭА, или при послеоперационной оценке состояния. Основным же показанием к сцинтиграфии с П|1п-пентетреотидом считалась оценка прогноза терапии октреотидом [467], а затем — с 90У-ООТАТОС или 177Ьи-ООТАТАТЕ |468, 469].

Значимость МИБГ для выявления данной патологии не в полной мере определена. Первые обнадеживающие результаты были получены в 1984 г. у пациента с МЕ1М-2А-синдромом, у которого МИБГ позволила визуализировать и первичный очаг, и ФХЦ |470|. У МИБГ очень высокая специфичность (до 95%), но чувствительность, по данным большинства исследований, оказалась низкой — 35—50% 117, 4711, поэтому дальнейшие исследования были завершены, и на сегодняшний день база знаний по диагностическому использованию МИБГ при МРЩЖ не увеличивается с 1995 г., составляя не более 200 пациентов 14721. В основном диагностическое использование МИБГ ограничивается стратификацией терапии 1311—МИБГ. Кроме того, показанием для первичной сцинтиграфии с МИБГ остается подозрение на наличие сопутствующей ФХЦ (МЕМ-2-синдромы) [16, 4731.

Таким образом, по-видимому, на данный момент сцинтиграфия не может считаться методом выбора у пациентов с М РЩЖ из-за низкой чувствительности, связанной с низким разрешением и изменчивостью картины включения РФП. Нередко для получения приемлемого результата приходится комбинировать различные анатомические и функциональные методы. Так, с учетом недостаточной чувствительности как МИБГ, так и пентетреотида, возможно последовательное использование этих двух сцинтиграфических методик для определения оптимального терапевтического агента [473, 474].

По некоторым данным, для визуализации метастазов шеи наиболее чувствительная комбинация методов — УЗИ и КТ с контрастированием. КТ наиболее эффективна для выявления метастазов в легкие, сопоставима с ФДГ-ПЭТ в оценке лимфоузлов средостения. МРТ с контрастированием — метод выбора для оценки метастазов в печень, комбинация аксиальной МРТ и сцинтиграфии костей — для выявления метастазов в кости.

Роль первого метода визуализации МРЩЖ постепенно завоевывает ПЭТ с |8Т-ФДГ с доказанной чувствительностью 73—94% |430|, способностью визуализировать метастатические очаги чаще, чем любой другой функциональный метод |446|. Все же недостаточно высокая чувствительность ФДГ-ПЭТ объясняется медленным ростом и индексом пролиферации НЭО, в результате чего они не так интенсивно поглощают глюкозу. По этой же причине ФДГ-ПЭТ неспособна выявлять мелкие очаги М РЩЖ у пациентов с только лишь биохимическими маркерами заболевания |466, 4751. ПЭТ с ФДГ для выявления метастазов оказалась менее чувствительной, чем комбинация УЗИ и МСКТ |442, 476]. Однако уровень ФДГ-активности очага (SUV) имеет корреляцию с его прогрессией и является предсказательным фактором неблагоприятного исхода |466|, хотя и уступает таким параметрам, как время удвоения уровня кальцитонина и РЭА |476, 477].

По данным нескольких исследований, диагностической ценность МСКТ и ПЭТ сопоставима |478|, однако метаболические изменения, выявляемые при ПЭТ, могут появиться раньше морфологических, видимых при КТ или МРТ, на несколько недель. |8Г-ФДГ-ПЭТ можно проводить уже через 8 недель после начала терапии, когда уровень опухолевых маркеров может все еще быть повышенным, а результаты анатомических методов либо отрицательны, либо сомнительны из-за невозможности отличить рецидивы метастазов от постоперационных фиброзных изменений |428|.

Тем не менее ФДГ-ПЭТ, по-видимому, по всем параметрам (кроме экономических) превосходит традиционные сцинтиграфические методики в выявлении очагов М РЩЖ, в том числе при вовлечении лимфоузлов, особенно в шейных, надключичных областях и средостении, с чувствительностью до 80% |430|. Менее чувствительна ФДГ-ПЭТ при оценке метастазов в легкие (75%), печень и кости (60%), поскольку они, как правило, небольшого размера |445, 4761. Однако ФДГ-ПЭТ ценна при сохранении повышенного уровня кальцитонина у пациентов после тотальной тиреодэктомии — чувствительность и специфичность в локализации подозреваемых в таких случаях метастазов составляет 70—80% |446, 4791. Зависимости между уровнем кальцитонина и частотой выявления поражений выявлено не было |446, 479]. Однако имеется предположение, что менее дифференцированные опухоли, секретирующие больше кальцитонина, более интенсивно накапливают ФДГ. При уровне кальцитонина более 1000 пг/мл чувствительность ФДГ-ПЭТ составила 78%, при уровне менее 500 пг/мг — лишь 20% [451]. Чтобы снизить вероятность ошибочных интерпретаций, связанных с накоплением ФДГ в очагах воспаления, необходимо иметь анатомические ориентиры по данным КТ или МРТ [478]. Поэтому ПЭТ/КТ — наиболее эффективный метод неинвазивной диагностики МРЩЖ [478]. Появляются более эффективные РФП, такие как 18Г-ДОПА, имеются данные, что 18Г-ДОПА эффективнее, чем ФДГ в выявлении рецидивов и метастазов МРЩЖ |448, 480—482] (рис. 32 см. на вклейке). 68Ga-DOTATOC может быть использован для тех же целей, что и И11п-пентетреотид — для оценки эффективности радиотерапии |483|. Однако сегодня оптимальным выбором во многих случаях является ФДГ-ПЭТ/КТ, в том числе для отбора пациентов с сохраняющимся после операции повышением уровня онкомаркеров для повторного хирургического вмешательства.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >