Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Медицина arrow Метаболический синдром — переедание физиологической пищи. Висцеральные жировые клетки, неэтерифицированные свободные жирные кислоты. Филогенез, патогенез, диагностика, профилактика)

СТАНОВЛЕНИЕ В ФИЛОГЕНЕЗЕ РАЗДЕЛЬНО ФУНКЦИИ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ЖИРОВЫХ КЛЕТОК И ПУЛА ПОДКОЖНЫХ АДИПОЦИТОВ

Секрецию клетками жировой ткани многих гуморальных медиаторов оценивают как что-то необычное, именуют их адипокинами, говоря об эндокринной функции жировой ткани. Согласно же филогенетической теории общей патологии, паракриния — типичное проявление гуморальной регуляции, синтеза и секреции медиаторов. Гуморальные медиаторы, которые регулируют метаболизм на уровне ПС клеток, мы предлагаем называть паракринами. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, основные гуморальные медиаторы, которые синтезируют клетки РСТ в составе ПС и на уровне in vivo являются едиными. Согласно филогенетической теории общей патологии, во всех ПС клетки РСТ обоснованно секретируют многие, разные гуморальные медиаторы. Осуществляя регуляцию на ступенях филогенеза, они инициируют последовательное превращение ПС в функциональные и структурные единицы органов и систем органов.

На ступенях филогенеза регуляция метаболизма in vivo сформировалась раздельно на трех уровнях: а) аутокринном — на уровне клеток; б) в паракринно регулируемых сообществах клеток, позже органах и в) на уровне организма. В ПС клетки РСТ синтезируют разные паракрины; началась секреция гуморальных, гормональных медиаторов за миллионы лет до начала функции системы желез внутренней секреции. Не синтезируют клетки ПС только инсулин; становление системы инсулина началось в филогенезе на многие миллионы лет позже, при формировании биологической функции локомоции — движения за счет сокращения скелетной, поперечнополосатой мускулатуры.

В филогенезе при формировании органов и систем органов, централизации биологической функции эндоэкологии — поддержание «чистоты» межклеточной среды, биологической реакции экскреции, из разрозненных нефронов произошло формирование единой структуры почек. Гуморальная же регуляция органа осталась локализованной в филогенетически раннем отделе головного мозга, в ядрах гипоталамуса. Клетки, которые реализуют филогенетически ранние реакции метаболизма in vivo, способны воспринимать только гуморальную информацию. При этом регуляция метаболизма в ПС с уровня нейросекреторных ядер гипоталамуса началась в филогенезе с ранних ступеней и полностью сформировалась лишь на уровне организма. И ни одному из молодых специалистов не приходит в голову мысль, почему физико-химические параметры пула первичной мочи и спинномозговой жидкости являются столь схожими.

На более поздних ступенях филогенеза к филогенетически ранней, гуморальной регуляции желез внутренней секреции подключилась и вегетативная нервная система. Реализована она системой нервных волокон и синапсов; они преобразуют электрический сигнал в филогенетически ранний гуморальный. Филогенетически ранние клетки, в частности ПС нефрона, не могут воспринимать поздние в филогенезе электрические импульсы. Последнее, что сформировано в филогенезе, — это предсердия; для регуляции биологической функции филогенетически раннего нефрона, правое предсердие возобновило гуморальную регуляцию. Фенотипически измененные поперечнополосатые миоциты стали секретировать гуморальный медиатор — предсердный натрийуретический пептид.

И не является nonsense то, что в правом предсердии рядом расположены: а) филогенетически поздний, высокоэффективный атриовентрикулярный узел, электрический осциллятор, который регулирует функцию центрального насоса — сердца и б) филогенетически ранние, но образованные на поздних ступенях филогенеза мышечные клетки, которые синтезируют и секретируют предсердный натрийуретический пептид. Если филогенетически поздний электрический сигнал регулирует столь же поздно сформировавшееся в филогенезе сердце, то филогенетически ранний медиатор призван гуморальным путем регулировать функцию ранних на ступенях филогенеза клеток ПС нефрона.

Специфичность функции жировых клеток и капель липидов, стресс, биологические реакции гипертрофии, гиперплазии и апоптоза

Все специализированные клетки жировой ткани являются производными от клеток РСТ, начиная с уровня филогенетически ранних ПС. Увеличение числа клеток происходит за счет повышения митотической активности их предшественников — преадипоцитов; зрелые висцеральные жировые клетки (ВЖК) сальника реализовать биологическую функцию гиперплязии (деления) не могут. Они запасают ЖК в липидных «каплях» цитоплазмы в форме неполярных эфиров с трехатомным спиртом глицерином — ТГ; размеры ВЖК увеличиваются только за счет активации биологической реакции гипертрофии. У крыс первые 4 недели постнатального периода объем ВЖК возрастает за счет биологической реакции пролиферации, за счет деления преадипоцитов. При переедании животные быстро прибавляют в весе, в первую очередь, при активации биологической реакции гиперплазии жировых клеток. В сроки 4—14 недель повышение массы ВЖК определено увеличением как числа клеток (биологическая реакция гиперплазия), так и их размеров (биологическая реакция гипертрофии). Позже увеличение объема ВЖК обеспечивает реализация только биологической реакции гипертрофии.

В отличие от плодов многих животных ребенок рождается с определенным числом ВЖК; определено это активацией биологической реакции гипертрофии и гиперплазии в третьем триместре беременности. Внутриутробное перекармливание плода увеличивает число ВЖК, склонность к полноте; количество ВЖК после рождения долгое время не меняется. Все ВЖК сохраняют филогенетически раннюю способность наполнять ТГ вакуоли — «капли» липидов в цитоплазме, реализуя биологическую реакцию депонирования ЖК.

Второй период активации гиперплазии жировых клеток приходится на пубертатный период; в это время in vivo происходит оптимальное их распределение, которое характерно для взрослых. Избыточная калорийность пищевого рациона подростков увеличивает, в первую очередь, количество ВЖК. Активация биологической реакции гиперплазии и филогенетически иных жировых клеток — подкожных адипоцитов для человека также нежелательна. Это может повлечь за собой активацию секреции: а) эндокринных желез и б) нейросекреторных ядер гипоталамической области головного мозга.

Когда липидная «капля» ТГ в ВЖК заполнила всю цитоплазму, для продолжения депонирования происходит активация биологической реакции гипертрофии. Если запасаемые ТГ и размеры липидной капли столь велики, что нарушают функцию органелл клетки, формируется синдром эндоплазматического «стресса». На деформированных шероховатых мембранах эндоплазматической сети, при нормальной первичной и вторичной структуре синтезируемых белков, протеины не приобретают третичную и четвертичную структуру. Нарушение фолдинга («сворачивание» протеинов в глобулы), ошибки в третичной и четвертичной структуре делают секретируемые белки ВЖК функционально неактивными, афизиологичными.

Сочетанные, специализированные функции жировых клеток; биологические реакции поглощения, депонирования

и освобождения ЖК

Когда в цитоплазме ВЖК накапливаются афизиологичные белки, они нарушают функцию клеток, происходит реализация биологической реакции гибели клеток по типу апоптоза. При деструкции ВЖК образуются тельца апоптоза — эндогенные флогогены (инициаторы биологической реакции воспаления) большой мол. массы (> 70 кДа, мол. масса альбумина). «Замусоривание» межклеточной среды эндогенными флогогенами (тельцами апоптоза) активирует биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию

Рис. 1.1. Превращение в крови клетки в конгломерат «телец апоптоза», каждое из которых окружено фрагментом клеточной мембраны

воспаления, рис. 1.1. В ПС клетки РСТ — оседлые макрофаги активируют одновременно:

  • а) синтез и секрецию первичных, гуморальных медиаторов биологической реакции воспаления, про- и противовоспалительных интерлейкинов (ИЛ) и фактора некроза опухоли-а;
  • б) выставление на мембрану макрофагов Толл-подобных рецепторов-4. Иммунокомпетентные клетки инициируют: а) синдром системного воспалительного ответа; б) синдром компенсаторной противовоспалительной защиты и в) синтез вторичных медиаторов реакции воспаления — белков острой фазы, в том числе СРВ межклеточной среды, который мы определяем при использовании высокочувствительного метода — СРВ мономер.

Если в жировых клетках преобладают пальмитиновые ТГ (пальмитиновая НЖК в бп-2 глицерина), тем более и в бп-З и (или) в 5П-1, гидролиз ТГ при действии гормонзависимой липазы в ВЖК происходит с низкой константой скорости реакции. Будучи филогенетически клетками РСТ, ВЖК могут сами формировать биологическую реакцию воспаления. В условиях хронического переедания, при развитии состояния эндоплазматического «стресса», гибель клеток ВЖК по типу апоптоза формирует явные очаги биологической реакции воспаления.

В филогенезе образование клеток РСТ, для которых депонирование ЖК стало основной функцией, произошло на уровне ПС эн-тероцитов. Энтероциты пассивно (активированно) всасывают гидролизованные в кишечнике экзогенные ТГ; этерифицируют НЖК + МЖК + ННЖК с 2-3 двойными связями (ДС) в состав ресинтезиру-емых ТГ. Одновременно энтероциты, уже с ранних ступеней филогенеза, этерифицируют ПНЖК с 4-6 ДС тоже со спиртом глицерином, но при образовании иных глицеридов — фосфолипидов (ФЛ). Далее полярные ФЛ в канальцах эндоплазматического ретикулума энтероцитов связывает ранний в филогенезе аполипопро-теин — апоА-I; он формирует липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и секретирует их в межклеточную среду. В межклеточной среде из ЛПВП все клетки ПС пассивно, по градиенту концентрации, поглощают НЖК, МЖК, ННЖК и ПНЖК. Происходит это, в первую очередь, путем пассивной переэтерификации индивидуальных ЖК между: а) более ненасыщенными ФЛ в составе ЛПВП и б) менее ненасыщенными ФЛ в структуре плазматической мембраны всех клеток.

Гидрофобные ТГ, которые синтезированы в ходе реакций этерификации в энтероцитах, в канальцах эндоплазматической сети связывает специфичный, синтезированный in situ de novo микросо-мальный белок, переносящий триглицериды (МБПТ), рис. 1.2. Из ассоциатов ТГ, из липидных «капель» МБПТ формирует, мы полагаем, первичные хиломикроны (ХМ). Перемещение их: а) по каналам эндоплазматической сети энтероцитов и б) по вновь образованным из канальцев эндоплазматической сети лимфатическим сосудам (соединение эндоплазматических канальцев энтероцитов и канальцев жировых клеток РСТ) происходит в пределах одного ПС, ПС энтероцитов.

Так ВЖК стали депонировать большие количества НЖК + МЖК в форме неполярных ТГ в составе «капель» цитоплазмы. Так, мы полагаем, сформировались первые, ранние жировые клетки, ВЖК. Они стали поглощать ЖК в форме неполярных ТГ в составе выраженно гидрофобных ХМ; позже отработан и активный, рецепторный путь в составе ЛП. Поглощают ВЖК жирные кислоты в форме непо-

Хиломикроны — конгломераты капель липидов — ТГ; в лимфе в ассоциации с МБПТ; в крови с ними взаимодействует еще и апоВ-48

Рис. 1.2. Хиломикроны — конгломераты капель липидов — ТГ; в лимфе в ассоциации с МБПТ; в крови с ними взаимодействует еще и апоВ-48

лярных ТГ, а освобождают ЖК в межклеточную среду только в форме неэтерифицированных ЖК (НЭЖК). В межклеточной среде НЭЖК в постнатальном периоде связывает липидпереносящий белок альбумин. Молекула альбумина специфично связывает две С16 и С18 НЖК или МЖК; одновременно альбумин не может связывать и переносить ННЖК, тем более ПНЖК. В пренатальном периоде, еще при отсутствии синтеза альбумина, ННЖК + НЖК в межклеточной среде переносит иной протеин — а-фетопротеин. На депонировании в ВЖК всего количества ЖК пищи в форме ТГ биологическая реакция экзотрофии в биологической функции трофологии (питания) заканчивается.

Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, ВЖК и подкожные адипоциты поглощают НЖК + + МЖК + ННЖК в форме неполярных ТГ в составе ЛП; депонируют ЖК они в этой же форме в составе капель липидов — ТГ. Освобождение же ЖК как из ВЖК, так и из подкожных адипоцитов происходит только в форме полярных НЭЖК. При этом биологическая реакция депонирования является активной и постоянно сопряжена с затратой энергии в форме АТФ; энергия необходима для реализации специфичной функции белков семейства перилипинов. И ВЖК и подкожные адипоциты реализуют одновременно три биологические реакции:

  • а) биологическую реакцию поглощения ЖК в форме ТГ;
  • б) биологическую реакцию депонирования НЖК + МЖК + + ННЖК в форме ТГ в составе липидных капель;
  • в) биологическую реакцию освобождения ЖК в межклеточную среду в форме НЭЖК в ассоциации с альбумином.

На более поздних ступенях филогенеза, при формировании системы ЛПНП жировые клетки стали поглощать ЖК в форме неполярных эфиров и со спиртом ХС в форме ЭХС. Это функционально разные — моно-ЭХС и поли-ЭХС. Моно-ЭХС — это главным образом холестерололеат; функционально это неполярная форма самого спирта ХС. Одновременно поли-ЭХС, холестероларахидонат и холестеролэйкозапентоенат — это неполярные формы ПНЖК. В филогенезе еще позднее, при формировании ЛПОНП, системы инсулина и биологической функции локомоции, инсулинзависимые клетки стали поглощать НЖК + МЖК в форме ТГ путем позднего в филогенезе апоЕ/В-100 эндоцитоза. На поздних ступенях филогенеза многие клетки in vivo активно, рецепторно поглощают ЖК в форме ТГ в составе ЛПНП и ЛПОНП; однако они запасают их для себя и в межклеточную среду не освобождают.

В отличие от многих специализированных клеток, ВЖК запасают НЖК + МЖК для обеспечения субстратами для наработки энергии во всех клетках in vivo как на уровне ПС клеток, так и в организме.

Эти клетки реализуют биологические функции трофологии, гомеостаза, биологическую функцию эндоэкологии и биологическую функцию адаптации. Согласно канонам органической химии, в реакции этерификации именно спирты этерифицируют кислоты, ЖК. Поэтому все продукты этерификации спиртом ХС именуют ЭХС, а ЖК при этерификации спиртом глицерином — глицериды.

Единение двух сторон функциональной активности клеток in vivo

Каждая клетка in vivo реализует одновременно две стороны биологической активности, это: а) аутокринная функция жизнеобеспечения самой клетки и б) специфичная, in vivo «производственная» функция клеток как членов вначале ПС клеток, органов, систем органов и далее организма.

  • 1. Филогенетически ранняя биологическая функция жизнеобеспечения; в принципе, едина для всех клеток; это реализация на ау-токринном уровне биологических функций трофологии и гомеостаза, биологической функции эндоэкологии и функции адаптации; включает биологическая функция и биологические реакции гипертрофии и гиперплазии.
  • 2. «Производственные», общеорганизменные функции клеток ПС и в организме являются порой сугубо специфичными; сформировались они на далеко отстоящих ступенях филогенеза; функционально они бывают: а) высоко специализированными и б) не столь совершенными. Поздние в филогенезе гепатоциты и макрофаги Купфера реализуют большое количество функций, утилизируя большое количество эндогенных флогогенов, которые синтезировали и секрети-ровали разные функционально дифференцированные клетки.

Нарушение более поздних в филогенезе общеорганных, «производственных» функций является более часто причиной гибели клеток. Если in vivo в ПС, в органе или на уровне организма (в бислойных структурах на границе локальных пулов межклеточной среды) нарушена «общеорганная» функция клеток, все они, согласно методологическим приемам общей биологии: а) преемственности и б) единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, погибают по типу апоптоза. Путем проб и ошибок, при тесном сочетании биологической реакции пролиферации и апоптоза, на разных ступенях филогенеза, произошло формирование многих клеток, которые исполняют «общие» in vivo производственные функции в ПС клеток, органов и организма в целом.

Независимо от особенностей функциональной активности, биологическая, запрограммированная гибель клеток заканчивается образованием «телец» апоптоза — эндогенных, больших по размерам флогогенов, биологических катаболитов большой мол. массы. Утилизация их происходит in situ при активации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления. Биологическая реакция воспаления является облигатным участником как физиологичных, так, отчасти, и патологических процессов. Частота инцидентов биологической реакции воспаления, которые инициированы экзогенными бактериальными патогенами (токсинами) in vivo, не превышает нескольких процентов от числа инцидентов биологической реакций воспаления, которые инициировали эндогенные флогогены.

Важно рационально прочувствовать функциональные различия:

  • а) филогенетически ранних, немногочисленных, полифункцио-нальных высокоспециализированных оседлых макрофагов in vivo, в частности в интиме артерий;
  • б) более поздних в филогенезе, анатомически и структурно, функционально совершенных универсальных «мусорщиков» — макрофагов Купфера в печени и
  • в) многочисленных моноцитов —> макрофагов гематогенного происхождения (клеток-рекрутов), которые функционируют в локальных очагах биологической рекции воспаления после кратковременного (в течение нескольких дней) курса специализации in situ в разных органах и тканях.

Моноциты —> макрофаги в массовом количестве мигрируют в ткани in situ; по степени функционального совершенства, многочисленные моноциты —> макрофаги гематогенного происхождения являются менее дифференцированными, менее специализированными, чем филогенетически ранние, оседлые макрофаги. Это обусловлено тем, что специализации их в условиях in situ, на месте, в тканях происходит в течение всего-то нескольких дней. Изложенные функциональные различия клеток, которые диффундируют в очаг активации биологической реакции воспаления без достаточных профессиональных навыков, мы расцениваем как не устраненные в филогенезе несогласованности регуляции биологических реакций на фоне относительного «биологического совершенства», которое достигнуто на трех уровнях регуляции метаболизма, рис. 1.3. Не устраненные в филогенезе несоответствия, при неблагоприятном воздействии факторов внешней среды, формируют этиологическую основу патогенеза отдельных «метаболических пандемий». Этими «метаболическими пандемиями» являются: атеросклероз, артериальная метаболическая гипертония, метаболический синдром (патология пула ВЖК), синдром резистентности к инсулину (ИР); ожирение (патология пула подкожных адипоцитов) и неалкогольная жировая болезнь печени, патология гепатоцитов и, вероятно, оседлых макрофагов Купфера.

С ранних ступеней филогенеза, с уровня ПС энтероцитов, клетки ВЖК реализуют биологическую функцию трофологии и две ее био-

Секреция адипоцитами гуморальных медиаторов при регуляции

Рис. 1.3. Секреция адипоцитами гуморальных медиаторов при регуляции

метаболизма в ПС клеток:

ФНО-а — фактор некроза опухоли-а; ИЛ-6 — интерлейкин-6

логические реакции — реакцию экзотрофии и реакцию эндотрофии. После приема пищи клетки ВЖК реализуют биологическую реакцию экзотрофии — внешнее питание; они накапливают экзогенные ЖК в форме, главным образом, олеиновых и пальмитиновых ТГ. ВЖК свиньи в жировых клетках сальника (внутренний свиной жир) депонируют, главным образом, миристиновые и лауриновые ТГ, в sn-2 которых этерифипирована С 12:0 лауриновая и С 14:0 миристиновая НЖК. Среднецепочечные ТГ только в малой мере этерифицированы в состав длинноцепочечных С18 олеиновых и С16 пальмитиновых ТГ. Вне приема пищи ВЖК реализуют биологическую реакцию эндотрофии — внутреннее питание. Они гидролизуют запасенные ими ТГ и освобождают в межклеточную среду ЖК в форме НЭЖК; последние в межклеточной среде связывает альбумин.

Активность метаболических процессов in vivo, потребление энергии постоянно и всеми клетками определяют такие обстоятельства, как:

  • а) количество ТГ, запасенных в каплях липидов в ВЖК;
  • б) являются ли депонированные в каплях ТГ пальмитиновыми или олеиновыми;
  • в) сколь выражено различие кинетических параметров гидролиза ТГ при действии липаз и освобождении НЭЖК;
  • г) различие скорости поглощения митохондриями индивидуальных ЖК (проведение ЖК через внутреннюю мембрану) в матрикс;
  • д) различие константы скорости окисления индивидуальных НЖК, МЖК и наработки митохондриями энергии — макроэргичес-кого АТФ. Позиционные изомеры ЖК в составе ТГ, наличие в депо олеиновых или пальмитиновых ТГ определяют кинетические параметры образования митохондриями АТФ. На уровне организма афферентную информацию от ВЖК реализуют филогенетически ранние гуморальные медиаторы ПС клеток: лептин в ВЖК и адипо-нектин в подкожных адипоцитах.

Эфферентную информацию к ВЖК доносят нейросекреты гипоталамических ядер и, вероятно, тропные начала базофилов аденогипофиза. Для этого в филогенезе сформировалась эфферентная, физиологичная последовательность гуморальных медиаторов: а) нейросекреторные ядра гипоталамуса; б) тропные гормоны аденогипофиза; в) гормоны желез внутренней секреции; г) гуморальные медиаторы; д) синапсы нервных окончаний и е) рецепторы исполнительных клеток.

Депонирование ЖК в форме ТГ, перенос их в гидрофильной среде цитозоля и освобождение в межклеточную среду в форме НЭЖК являются не менее сложными биологическими реакциями, чем поглощение экзогенных ЖК. Мы полагаем, обоснованным освобождение из ВЖК жирных кислот в форме НЭЖК называть секрецией. Секреция — это выведение в межклеточную среду веществ, которые клетки синтезировали in situ de novo, часто с целями регуляции. Ади-поциты же выделяют в кровоток ЖК, которые они ранее поглотили в форме ТГ и только депонировали в течение определенного времени. Биологическая реакция депонирования ЖК в жировых клетках, в ВЖК и в подкожных адипоцитах не является пассивной; в ней задействованы многие физико-химические и биохимические реакции. Перечислим.

  • 1. Перенос НЖК + МЖК по каналам эндоплазматической сети эн-тероцитов и далее канальцам этой же сети жировых клеток (по филогенетически ранним лимфатическим сосудам) в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ в составе ХМ в пределах ПС энтероцитов. Паракринное сообщество энтероцитов тонкого кишечника включает, как и все ПС in vivo, три функционально разных вида клеток: а) функционально специализированные энтероциты; б) ВЖК и в) пул клеток рыхлой соединительной ткани (РСТ). Они реализуют, в частности, биологические функции гомеостаза, эндоэкологии и адаптации.
  • 2. В депонировании ТГ в цитозоле, в формировании капель липидов в ВЖК и подкожных адипоцитах задействовано более 200 протеинов; основным из них является семейство перилипинов. Эти белки:
    • а) определяют физико-химические параметры монослойной мембраны между гидрофобными, неполярными ТГ и полярной водной средой цитоплазмы;
    • б) изменение размеров и числа капель жира при поглощении ТГ;
    • в) освобождение ЖК в форме полярных НЭЖК. Несмотря на то, что пул подкожных адипоцитов сформировался на ступенях филогенеза на миллионы лет позже пула ВЖК, согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, большинство биохимических реакций в реализации биологической реакции депонирования ЖК в форме ТГ в составе капель липидов в цитозоле, являются выражено сходными.
  • 3. Капли липидов, клеточные органеллы с целью физико-химической регуляции параметров монослойной мембраны, которая окружает «капли» липидов, локально синтезируют спирт ХС и ФХ. Локальных пулов синтеза ХС в каждой из клеток несколько; это следует принять во внимание при объяснении действия статинов, которые ингибируют синтез ХС в отдельных клеточных органеллах, в частности в эндоплазматической сети гепатоцитов.
  • 4. В ВЖК и пуле подкожных адипоцитов специфичные протеины реализуют:
    • а) деструкцию филогенетически ранних ХМ, филогенетически более поздних Л ПНП и еще более поздних Л ПОНП;
    • б) многокомпонентную каскадную реакцию липолиза — гидролиза ТГ;
    • в) освобождение при липолизе ЖК в форме полярных НЭЖК;
    • в) выведение их в плазму крови и ассоциация с альбумином. Биохимические реакции гидролиза проходят на монослойной мембране органелл, как и освобождение НЭЖК в межклеточную среду в плазматической мембране ВЖК и адипоцитов.

В процессе гидролиза ТГ в каплях жира, большие капли при действии семейства перилипинов превращаются в малые. Это увеличивает площадь монослоя из полярных липидов (ФХ + ХС), в ассоциации с которым и происходит гидролиз ТГ на разделе гидрофобной и гидрофильной фаз. Катализирует липолиз ТГ в липидных каплях — гормонозависимая, внутриклеточная липаза при участии членов семейства белков перилипинов. Следовательно, при каждом усилении освобождения жировыми клетками ЖК в форме НЭЖК в клетках происходит локальная активация синтеза спирта ХС и ФХ, рис. 1.4.

  • 5. Все жировые клетки на аутокринном уровне in vivo с ранних ступеней филогенеза регулируют синтез in situ de novo пальмитиновой НЖК из глюкозы, из пирувата, из ацетил-КоА. Но только в инсулинозависимых клетках экспрессия инсулином филогенетически поздних ферментов — пальмитоил-КоА-элонгаза и стеарил-КоА-де-сатураза — превращает синтезированные из глюкозы С 16:0 пальмитиновую НЖК в со-9 С 18:1 олеиновую МЖК, запасая олеиновые ТГ. Основная биологическая функция инсулина, мы полагаем, состоит в замене in vivo потенциально малоэффективного пальмитинового варианта метаболизма ЖК на более эффективный олеиновый вариант.
  • 6. В жировых клетках белки постоянно «обновляют» депонированные ТГ. Кинетически параметры процесса определены особен-

Гормон

Перечный Модифицированный акцептор первичный

акцептор

Неактивная

аденилатциклаза

Активная

аденилатциклаза

АТФ Циклич.З5’-АМФ

Неактивная Активная протеинкиназа протеинкиназа

Неактивная Активная

липаза липаза

Каскад биохимических реакций липолиза в ВЖК и подкожных адипоцитах с затратой энергии (по Стайнбергу)

Рис. 1.4. Каскад биохимических реакций липолиза в ВЖК и подкожных адипоцитах с затратой энергии (по Стайнбергу):

ДГ — диглицериды; МГ — моноглицериды; ГЛ — глицерин

ностями содержания и ЖК в пище; всегда желательно преобладание олеиновой МЖК, олеиновых ТГ и одноименных ЛИОН П над пальмитиновой НЖК, ТГ иЛПОНП.

7. Клетки жировой ткани отработали механизмы гуморальной, аутокринной и паракринной регуляции депонирования возможно большего, но все-таки физиологичного количества ТГ, которое, однако, не приводит к гибели ВЖК и подкожных адипоцитов по типу апоптоза.

Для каких же целей ВЖК и подкожные адипоциты в биологической функции трофологии реализуют одновременно секрецию столь большого количества гуморальных медиаторов, что это дает право называть жировые клетки эндокринными, рис. 1.5. Все жировые клетки реализуют одновременно три биологические реакции:

а) биологическую реакцию экзотрофии; б) биологическую реакцию депонирования ТГ и в) биологическую реакцию секреции НЭЖК. Это, мы полагаем, является основой того, что нарушение функции ВЖК и адипоцитов развивается столь часто и принимает характер метаболической «пандемии», формируя два разных афизиологичных процесса.

Избыточное депонирование и наиболее физиологичных олеиновых ТГ в ВЖК сальника и забрюшинной клетчатке формирует МС. Продолжение депонирования избытка преимущественно пальмитиновых ТГ в составе подкожных адипоцитов формирует такую

медиаторы, секретируемые ВЖК и подкожными

ТФРбета

Висфатин

Гуморальные

Рис. 1.5. Гуморальные

Эстрогены

Стероиды

^ Монобутирин

адипоцитами на уровне ПС,

органов, тканей и организма, с учетом, что предшественники

их в филогенезе — клетки РСТ. Обозначения в тексте

«метаболическую пандемию», как ожирение. Наиболее часто причиной ожирения, мы полагаем, является нарушение биологической реакция депонирования ЖК в форме ТГ и освобождения из инсулинзависимых, подкожных адипоцитов ЖК в форме полярных НЭЖК.

Нарушение реакции экзотрофии приводит к афизиологично высокому депонированию в адипоцитах пальмитиновых ТГ при высоком содержании их в пище НЖК, формирование ранних ХМ, преимущественно из пальмитиновых ТГ, и депонирование их в каплях липидов цитозоля. В такой же мере нарушение биологической реакции депонирования ЖК является причиной снижения активности биологической функции эндотрофии, регуляции ее на уровне организма при действии гуморальных медиаторов желез внутренней секреции, афферентной и эфферентной симпатической иннервации и действии инсулина.

Позиционные изомеры пальмитиновых и олеиновых триглицеридов и особенности биохимических превращений (липолиза)

При действии гормонзависимой липазы константа скорости гидролиза пальмитиновых ТГ в составе ВЖК и подкожных адипоцитах является во много раз более низкой, чем липолиз олеиновых ТГ. Наиболее быстро гормонзависимая липаза в ВЖК и адипоцитах гидролизует позиционные изомеры (ПИ) таких ТГ, как олеил-олеил-олеат глицерол (ООО); температура плавления последних составляет -15°С. С минимальной скоростью гормонзависимая липаза жировых клеток гидролизует позиционные изомеры таких ТГ, как пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП) глицерол, температура плавления +49°С. Если содержание позиционных изомеров таких ТГ, как ППП в каплях липидов превышает критическую величину, клетки погибают по типу апоптоза; происходит это, в частности, и с гепатоцитами при формировании неалкогольной жировой болезни печени, и с [3-клетками островков Лангерганса при развитии афи-зиологичного липоидоза клеток.

Пальмитиновыми ТГ являются: олеил-пальмитоил-олеат (ОПО), олеил-пальмитоил-пальмитат (ОПП), пальмитоил-пальмитоил-олеат (ППО) и пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП), трипаль-митат. Олеиновые ТГ в клетках это: пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП), пальмитоил-олеил-олеат (ПОО), олеил-олеил-пальмитат (ООП) и олеил-олеил-олеат (ООО), триолеат. Принято считать, что при этерификации в sn-1 и sn-З трехатомного спирта глицерина одинаковых ацильных остатков первым происходит освобождение ЖК из sn-1 и только после этого из позиции sn-З в ТГ.

Особенности постпрандиальной ГЛП, включая количество НЖК, МЖК, ненасыщенные ЖК (ННЖК) и ПНЖК, соотношение позиционных изомеров (ПИ) в ТГ и в составе ЛПОНП определяет, в первую очередь:

  • а) состав принятой пищи, количество и соотношение в ней экзогенных ЖК;
  • б) параметры физиологичной реализация биологической функции трофологии (питания), биологическая реакция экзотрофии (внешнего питания). Параметры постпрандиальной ГЛП после приема пищи определены, в первую очередь тем: а) какие экзогенные ЖК гепатоциты реэтерифицируют в ТГ и какие ТГ апоВ-100 структурирует в олеиновые и пальмитиновые ЛПОНП;
  • в) преобладают ли в крови:
    • • физиологичные олеиновые ТГ и ЛПОНП или же
    • • доминируют тоже физиологичные, но с иными параметрами кинетики биохимических реакций — пальмитиновые ТГ иЛПОНП.

Биологическая роль поздних в филогенезе, инсулинзависимых олеиновых и пальмитиновых ЛПОНП состоит в обеспечение субстратами для наработки энергии клеток, которые призваны реализовать одну биологическую функцию — функцию локомоции, движение за счет сокращения поперечнополосатых, скелетных миоцитов. ЛПОНП, которые переносят НЖК + МЖК, поглощают in vivo только инсулинзависимые клетки путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Они формируют векторный (направленный) перенос МЖК + НЖК, в первую очередь, к скелетным, поперечнополосатым миоцитам. Все клетки используют НЖК + МЖК как субстрат для окисления в митохондриях и наработки в реакциях «дыхательной цепи» макроэрги-ческого аденозинтрифосфата (АТФ).

В энтероцитах тонкого кишечника трехатомный глицерин этери-фицирует три разные (возможно и одинаковые) ЖК с образованием ПИ триглицеридов. В зависимости оттого, какая из ЖК этерифици-рована в sn-2 с вторичной спиртовой группой глицерина, структурно и функционально мы преложили разделять ТГ на миристиновые, пальмитиновые, стеариновые, олеиновые, линолевые и линоле-новые. После оптимизации экзогенных ЖК в гепатоцитах апоВ-100 структурирует ТГ в олеиновые, пальмитиновые, линолевые и лино-леновые ЛПОНП. Напомним, что эфирную связь ЖК со вторичной спиртовой группой глицерина в sn-2 не гидролизует in vivo ни одна внеклеточная липаза.

Физиологично олеиновые + пальмитиновые ЛПОНП после еды составляют = 90% общего количества; среди них физиологично преобладают олеиновые ТГ и одноименные ЛПОНП. Те ЖК, которые этерифицировал глицерин, определяют все физико-химические свойства ПИ в ТГ. Физиологично ни олеиновые, ни пальмитиновые ЛПОНП в одноименные ЛПНП не превращаются; все апоЕ/В-100 лигандные, олеиновые и пальмитиновые ЛПОНП поглощают in vivo все инсулинзависимые клетки путем специфичного апоЕ/В-100 эн-доцитоза, рис. 1.6.

Рапсовое масло Сливочное масло

Этерификация ЖК вТГ рапсового растительного масла, сливочного, животного молочного жира (вверху) и этерификация в молочном жире пальмитиновой НЖК в эп-2 глицерина (внизу)

Рис. 1.6. Этерификация ЖК вТГ рапсового растительного масла, сливочного, животного молочного жира (вверху) и этерификация в молочном жире пальмитиновой НЖК в эп-2 глицерина (внизу)

Если мы ПИ пальмитиновых и олеиновых ТГ расставим в порядке возрастания скорости гидролиза при действии постгепариновой ЛПЛ и ее кофактора апоС-П, получится «спектр» ПИ пальмитиновых и олеиновых ТГ:

ппп - ппо-опп - поп -опо-ооп - поо-ооо.

66,4° - - 35,2 22,0 - 18,2 5,5°С

Под изомерами ТГ приведена температура их плавления, как основной физико-химический параметр субстрата. В последовательность включены количественно большие пальмитиновые и олеиновые «изоформы» ТГ. В него не вошли малые по количеству линолевые и линоленовые ТГ. Методом жидкостной хроматографии и масс спектрометрии в сыворотке крови можно определить 40—45 ПИ триглицеридов. В ПИ линоленовых ТГ в sn-1, sn-З может быть этерифицирована и арахидоновая со-6 С20:4 ПНЖК. При рассмотрении диагностического значения ПИ в составе ТГ мы используем такой прием, как оценка «сдвига» влево или вправо.

Функционально нежелательный сдвиг влево, в сторону пальмитиновых ПИ, происходит при: а) поедании животной пищи, говядины и продуктов из жирного коровьего молока, в которых высоко содержание пальмитиновой НЖК и одноименных ТГ; оно может превышать физиологичный уровень (15% количества ЖК в пище), составляя 40%—60% всех ЖК и при б) формировании in vivo синдрома ИР, при котором основное количество углеводов пищи гепато-циты превращают в пальмитиновую НЖК, этерифицируя их далее в пальмитиновые ТГ, из которых гепатоциты формируют одноименные ЛПОНП. Превращение же пальмитиновой НЖК в олеиновую МЖК по пути С16:0 НЖК —> С18:0 стеариновая НЖК —> со-9 С18:1 олеиновая МЖК при синдроме ИР, при блокаде действия инсулина, не происходит. В крови преобладают пальмитиновые ЛПОНП, формируется ГЛП, высокие значения ХС-ЛПНП и низкие цифры ХС-ЛПВП. В сыворотке крови увеличивается содержание апоЕ и апоС-Ш. При сдвиге влево in vivo формируется низкоэффективный пальмитиновый вариант метаболизма ЖК, для которого характерен постоянный дефицита образования энергии в форме АТФ; функционально in vivo сдвиг ПИ в ТГ влево нежелателен.

Сдвиг вправо, в сторону олеиновых ТГ, патогенетически и профилактически всегда желателен. Происходит это при: а) средиземноморской диете, малом содержании в пище говядины и продуктов из жирного молока, поедании рыбы, морепродуктов и оливкового масла, оптимальном потреблении углеводов; б) физиологичном действии инсулина и в) высоком уровне физической активности, реализации биологической функции локомоции. При этом физиологичное содержание ТГ сопровождают низкие значения ХС-ЛПНП, высокий уровень ХС-ЛПВП, физиологичное содержание в плазме крови апоЕ и апоС-Ш.

Температура плавления трипальмитата (ППП) составляет 49°С, а ООО плавится при -15°С; различие по этому параметру превышает 60°С. Точка плавления ТГ является важным физико-химическим параметром субстрата; она определяет скорость гидролиза индивидуальных ТГ при действии панкреатической липазы, постгепариновой ЛПЛ, печеночной глицеролгидролазы (ГЛГ) и даже гормонзави-симой липазы. Происходит это в: а) в филогенетически ранних, не чувствительных к инсулину в ВЖК сальника и б) в более поздних в филогенезе, в зависимых от инсулина подкожных адипоцитах.

На поздних ступенях филогенеза формирование гуморального медиатора инсулина при становлении биологической функции локомоции, произошло при регуляции метаболизма МЖК + НЖК и снабжения скелетных миоцитов субстратом для наработки митохондриями АТФ. Как показали выполненные нами ранее in vitro физико-химические эксперименты, окисление озоном со-6 олеиновой МЖК происходит с константой скорости реакции на несколько порядков выше, чем при окислении пальмитиновой НЖК. В равной мере различается и производительность митохондрий, наработка органеллами макроэргического АТФ и обеспечение энергией биологической функции локомоции.

Мы полагаем, биологическое предназначение инсулина состоит в том, чтобы всю синтезированную гепатоцитами из экзогенной глюкозы in situ de novo эндогенную пальмитиновую НЖК превратить в со-9 С 18:1 олеиновую МЖК. Для этого инсулин экспрессирует синтез ферментов в двух сопряженных, биохимических реакциях: а) превращение эндогенной (не экзогенной) С 16:0 пальмитиновой НЖК при действии инсулинзависимой пальмитоил-КоА-элонгазы в С 18:0 стеариновую НЖК; далее б) экспрессируемая инсулином стеарил-КоА-десатураза превращает стеариновую НЖК в со-9 олеиновую МЖК. Именно ее митохондрии окисляют in vivo, нарабатывая АТФ с наиболее высокой производительностью — количество АТФ, образованное в единицу времени. Филогенетически поздний инсулин не может превратить в олеиновую МЖК экзогенную пальмитиновую НЖК; филогенетически ранняя пальмитоил-КоА-десату-раза превращает С 16:0 НЖК в со-9 С 16:1 пальмитолеиновую МЖК.

Методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии в плазме крови добровольцев можно определить 40—45 индивидуальных ТГ. При этом пальмитиновые + олеиновые ТГ составляют более 80% всех ТГ в составе ЛП. Разница в температуре плавления ППП и ООО превышает 60° С; каждый индивидуальный ТГ слева имеет температуру плавления на ~ 10° С выше, чем справа. Это физико-химическое различие и определяет: а) низкие параметры гидролиза ТГ как ППП; б) нарушение биологической функции трофологии, биологических реакций экзотрофии и в) биологической функции эндотрофии.

Становление в филогенезе двух функционально разных пулов жировой ткани — ВЖК и подкожных адипоцитов

Жировая ткань in vivo включает: а) в брюшной полости филогенетически ранний пул независимых от инсулина ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки и б) филогенетически поздний пул зависимых от инсулина подкожных адипоцитов. Сформированы они на далеко отстоящих друг от друга ступенях филогенеза; исполняют разные биологические функции и регулированы разными гуморальными медиаторами. Филогенетически ранний пул ВЖК реализует:

  • а) биологическую функцию трофологии (питания) с биологическими реакциями экзотрофии и эндотрофии;
  • б) биологическую функцию гомеостаза;
  • в) биологическую функцию эндоэкологии с биологическими реакциями экскреции и воспаления;
  • г) биологическую функцию адаптации с биологическими реакциями стресса, компенсации;
  • д) биологические реакции гипертрофии и гиперплазии. Инсулинзависимый пул подкожных адипоцитов сформировался в филогенезе позже, главным образом для реализации биологической функции локомоции, обеспечения субстратами энергии одной биологической функции локомоции, зависимых от инсулина скелетных миоцитов и синцития кардиомиоцитов.

Филогенетические, функциональные различия между ВЖК и адипоцитами in vivo состоят в следующем.

  • 1. Филогенетически ранний пул ВЖК — часть ПС энтероцитов; он реализует in vivo биологическую функцию трофологии (питания), биологические реакции экзо- и эндотрофии. У здоровых людей ВЖК составляет = 10% от массы всей жировой ткани. ВЖК реализуют биологическую реакцию эндотрофии, поддерживая стабильный уровень потребления энергии in vivo. ВЖК освобождают НЭЖК в бассейн портальной вены; концентрация НЭЖК в плазме крови возрастает пропорционально увеличению массы ВЖК и особенно на этапах формирования эндоплазматического «стресса». Повышение содержания НЭЖК в плазме крови является причиной нарушений метаболизма, которые приводят к афизиологичным последствиям и развитию метаболического синдрома.
  • 2. Поздний в филогенезе пул инсулинзависимых адипоцитов призван реализовать одну — биологическую функцию. Функцию локомоции. Генетическое отличие позднего в филогенезе пула адипоцитов подтверждает синдром Берардилелли — отсутствие in vivo пула подкожной ЖТ, в то время как функция ВЖК остается физиологичной. Это аутосомно-рецессивное по своей этиологии заболевание высвечивает выраженное филогенетическое различие двух пулов клеток жировой ткани (ВЖК и подкожные адипоциты). Основу клинической картины заболевания составляет врожденный диэнце-фальный синдром: общая (генерализованная) липодистрофия, отсутствие подкожной жировой клетчатки; в крови снижено содержание гормона роста, инсулина и низкое содержание ТГ.
  • 3. ВЖК — это клетки РСТ, которые функционально первыми стали поглощать ЖК в форме ТГ. На уровне ПС клетки обеспечивают субстратами энергии все in vivo биологические функции, биологические реакции и биохимические реакции метаболизма; продолжают они это делать и в ВЖК сальника.

зо

  • 4. На поздних ступенях филогенеза инсулин экспрессировал формирование пула подкожных жировых клеток с наличием на плазматической мембране рецепторов к инсулину и глюкозных транспортеров ГЛЮТ4; по сути, инсулин сформировал новый пул — функциональный пул адипоцитов, которые отличаются от ВЖК. Функция адипопитов регулирована на уровне организма при реализации филогенетически поздней биологической функции локомоции.
  • 5. Пул ВЖК является филогенетически ранним; рецепторов к инсулину клетки не имеют. Возможно, что часть ВЖК и сформировали рецепторы к инсулину, как перипортальные гепатоциты; однако чувствительность ВЖК к гормону низкая. Все адипоциты подкожного жирового депо чувствительны к инсулину; гормон регулирует все функции адипоцитов на уровне организма.
  • 6. ВЖК поглощают НЖК, МЖК и ННЖК в форме ТГ, частично на ранних ступенях филогенза — в составе ХМ. Подкожные адипоциты поглощают ЖК тоже в форме ТГ, но на более поздних ступенях филогенеза; происходит это путем активного апоВ-100 эндоцитоза в составе ЛПНП. Позже адипоциты, но не ВЖК, стали избирательно поглощать НЖК + МЖК в форме ТГ в Л ПОН П путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Количество ТГ, которые переносят к клеткам Л ПОН П, на порядок (в 10 раз) больше, чем более ранние в филогенезе ЛПНП, тем более еще более ранние Л П ВП.
  • 7. Число ВЖК анатомически ограничено объемом брюшной полости; оно становится стабильным в возрасте 11 — 12 лет и далее не увеличивается. Число подкожных адипоцитов анатомически не ограничено и при нарушении регуляции на уровне организма возрастать может многократно.
  • 8. Заполнение ВЖК и адипоцитов ТГ проходит последовательно становлению в филогенезе; вначале ТГ депонируют ВЖК, а далее подкожные адипоциты; сформированы и гуморальные медиаторы, которые эти процессы регулируют.
  • 9. Эволюционно, на уровне аутокринной регуляции определены и оптимальные размеры клеток. Это относится к ВЖК и адипоцитам; депонирование ТГ не может быть выше биологического и физикохимического оптимума.
  • 9. При реализации in vivo биологических функций гомеостаза, трофологии, функции эндоэкологии и адаптации потенциальные возможности ВЖК не являются беспредельными; облигатно функционируют механизмы, которые регулируют in vivo оптимальное число клеток.

Содержание в плазме крови ЛП (ЛПВП,ЛПНПи ЛПОНП) генетически предопределено лишь наполовину, на 63%; это зависит от того, что роль эпигенетических факторов как для функции ВЖК, так и для адипоцитов является высокой. Для функции гуморального медиатора лептина генетический вклад близок к 55%. Генетическая составляющая в концентрации в плазме крови ХС тоже не высока — 53%. Влияние генетических факторов в содержание в межклеточной среде ТГ менее высоко — 43%. Только на 28% предопределена генетически чувствительность клеток к инсулину.

Реален вклад генетики и в патологию, в мутации генома митохондрий. В геноме человека 253 локуса ассоциированы с формированием ожирения. Согласно теории «бережливых генов», периоды голодания, характерные для ранних ступеней онтогенеза вида Homo sapiens, способствуют сохранению аллелей, которые кодируют увеличение массы тела в периоды относительного благополучия, активацию биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии.

Переедание физиологичной пищи, липоидоз, эндоплазматический стресс и становление биологической реакции воспаления

Одним из проявлений ожирения является развитие в жировой ткани биологической реакции воспаления. Поддерживают его про-воспалительные гуморальные медиаторы; синтезируют их сами же ВЖК и адипопиты. Они секретируют провоспалительные цитокины в кровь, из которой их рецепторным путем поглощают клетки. Ади-покины и провоспалительные медиаторы, которые секретируют ВЖК и адипопиты, служат основой патологии сердечно-сосудистой системы и жировой неалкогольной болезни печени. ВЖК более быстро поглощают меченые ТГ, чем подкожные адипопиты. Масса ВЖК — более достоверный фактор риска сердечнососудистой патологии, чем количество подкожных адипоцитов. Гены, которые, определяют количество ЖТ, действуют плейотропно; часть из них регулируют одновременно как функциональную активность ВЖК, так и адипоцитов (рис. 1.7).

Увеличение массы ВЖК при метаболическом синдроме и адипоцитов при ожирении происходит, в первую очередь, за счет увеличения размера клеток. При тяжелых формах ожирения увеличение числа адипоцитов происходит позже за счет преадипоцитов. Полагали, что преадипопиты — предшественники адипоцитов, располагаются в жировой ткани. На самом деле это клетки мезенхимальной ткани и располагаются они в костном мозге. Императивным фактором пролиферации преадипоцитов является индукция субстратом, пища с высоким содержанием НЖК и МЖК. Сходным образом действуют и лекарственные препараты — глитазоны; они инициируют миграцию клеток предшественников из костного мозга в ВЖК и обеспечивают формирование новых адипоцитов из преадипоцитов. Стромальные клетки — предшественники адипоцитов, вместе с клетками эндотелия инициируют биологическую реакцию неоангиоге-

Пути перемещения и превращение моноцитов в макрофаги при формировании биологической реакции воспаления в жировой ткани

Рис. 1.7. Пути перемещения и превращение моноцитов в макрофаги при формировании биологической реакции воспаления в жировой ткани

неза, формируя сеть артериол параллельно увеличению числа ади-поцитов.

Среди ВЖК сальника располагаются и макрофаги. Число их возрастает пропорционально: а) размеру адипоцитов и б) индексу массы тела. Вероятно, моноциты мигрируют в жировую ткань в ответ на действие хемиатрактантов; секретируют эти гуморальные медиаторы оседлые (резидентные) макрофаги. Под влиянием факторов роста происходит превращение моноцитов в макрофаги — универсальные фагоциты, рекруты. Популяция макрофагов в ВЖК и адипоцитах задействована в реализации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления. Клетки жировой ткани секретируют про- и противовоспалительные цитокины, вне- и внутриклеточные факторы роста эндотелия, простациклины, фактор некроза опухоли-а, катепсин S, фактор роста гепатоцитов, резистин и СРБ-мономер.

С возрастом уменьшатся не число, а размеры адипоцитов. Адипо-циты уже не столь активно реализуют такие биологические реакции, как: а) поглощения ТГ; б) депонирования их и в) освобождения НЭЖК. Проявлением этого является снижение содержания в плазме крови концентрации НЭЖК. С возрастом в ВЖК и подкожных адипоцитах возрастает число клеток, которые не имеют активных ферментных систем для реализации биологической реакции экзотрофии, депонирования ТГ и биологической реакции эндоэкологии. С возрастом большая часть ВЖК и подкожных адипоцитов in vivo становится представленной молодыми преадипоцитами; они не выполняют все функции специализированных, дифференцированных жировых клеток.

Инсулин, взаимодействуя с рецепторами адипоцитов, инициирует выставление на мембрану дополнительного количества ГЛЮТ4; так гормон усиливает поглощение клетками глюкозы. Одновременно

инсулин ингибирует гормонзависимую липазу в адипоцитах; блокирует гидролиз ТГ и освобождение в кровоток НЭЖК. В условиях понижения доступности НЭЖК клетки активируют пассивное поглощение и окисление митохондриями ацетил-КоА, образованного из глюкозы, купируя гипергликемию. Симптомы инсулинорезистен-тности продолжатся столь долго, сколько длительно в плазме крови сохраняется высокое содержание НЭЖК. Митохондрии не начнут окислять ацетил-КоА, образованный из пирувата, из глюкозы, пока есть возможность окислять ацетил-КоА, образованный из ЖК, или кетоновые тела. Если митохондрии не окисляют ацетил-КоА, который образован из глюкозы, клетки прекращают пассивное поглощение ее по градиенту концентрации, формируя гипергликемию в межклеточной среде. Далее следует развитие компенсаторной гиперинсули-немии и формирование синдрома ИР. При снижении содержания НЭЖК в крови клетки восстановят активированное поглощение глюкозы и окисление ацетил-КоА, образованного в цитоплазме клеток из пирувата. Филогенетически основной причиной формирования ИР является афизиологично высокое содержание в крови НЭЖК.

С позиций филогенетической теории общей патологии, мы согласны, что «не только жировая ткань, но и другие органы, ткани и клетки также являются эндокринными». Сотни миллионы лет на уровне ПС, при становлении органов и систем органов, регуляция метаболизма, всех функций была локальной, децентрализованной. При этом факторами регуляции являлись только гуморальные медиаторы — паракрины. Среди секретируемых жировыми клетками ади-покинов (паракринов) многие обладают теми же свойствами, что и клетки иных ПС. Специфичным гуморальным медиатором ВЖК является лептин, а адипоцитов — адипонектин. Они заслуживают отдельного изложения, поскольку проявляют гуморальное, регуляторное действие как в филогенетически ранних ПС клеток, так и на уровне организма.

 
Если Вы заметили ошибку в тексте выделите слово и нажмите Shift + Enter
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   След >
 

Популярные страницы