БИОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ ВОСПАЛЕНИЯ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ, КОНЦЕНТРАЦИЯ НЕЭТЕРИФИЦИРОВАННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ, БЕЛКИ-ШАПЕРОНЫ, НЕКРОЗ И АПОПТОЗ

Сложности рационального и интуитивного восприятия патогенеза «метаболических пандемий» (болезней цивилизации), включая атеросклероз, эссенциальную (метаболическую) АГ, ожирение и метаболический синдром (синдром переедания), указывают на то, что в медицине в настоящее время крайне востребована новая, современная теория общей патологии. Две предшествующие теории, которые сформировали К. Рокитанский (гуморальная теория патологии, 1824 г.) и Р. Вирхов (клеточная теория патологии, 1846 г.), при всем уважении к основным положениям этих теорий, современными назвать трудно. Медицина нуждается в новой теории, которая способна суммировать и дать объяснение всем данным, наработанным в XX веке клиницистами и экспериментаторами, включая работы в области медицинской и клинической биохимии.

Филогенетическая теория общей патологии, теория XXI века призвана объединить информацию, которую позволяют получать современные методы физико-химических и биохимических измерений, методические возможности геномики, эпигеномики, протеомики, метаболомики и липидомики. Новая филогенетическая теория общей патологии призвана обосновать единение алгоритма патогенеза всех, казалось бы, разных по этиологии заболеваний. При общности патогенеза всех «метаболических пандемий» этиологические факторы каждого из патологических процессов являются, естественно, разными.

Общность патогенеза — это единый алгоритм становления in vivo афизиологичного, патологического процесса: патогенез может длительно формироваться на ступенях филогенеза или может быть коротким в онтогенезе (травма, отравление, внезапная смерть). Этиологическими являются те же факторы, которые определяют специфичность афизиологичного, патологического процесса, вплоть до широкого распространения в популяции Homo sapiens нозологической формы заболевания. Теория общей патологии даст возможность понять и интуитивно «прочувствовать» биологическую роль и диагностическое значение столь часто определяемых в лабораториях и обсуждаемых в клинике биохимических тестов — концентрация аналитов в биологических средах, активность ферментов и величин физико-химических параметров.

Основу единого алгоритма патогенеза заболеваний составляет нарушение биологических функций и биологических реакций. Биологическими функциями in vivo являются: биологическая функция трофологии (питания); гомеостаза, биологическая функция эндоэкологии («чистоты» межклеточной среды); адаптации, биологическая функция продолжения вида, локомоции и когнитивная — функция интеллекта. В какой последовательности на ступенях филогенеза произошло становление первых четырех биологических функций, сказать сложно; вероятно, развитие их происходило параллельно. Однако вне сомнений, наиболее рано произошло становление биологической функции трофологии; все животные, включая приматов и Homo sapiens, — это экзотрофы.

Вместе с тем формирование биологических функций эндоэкологии, адаптации и локомоции, биологических реакций воспаления и экскреции, фагоцитоза и трансцитоза, биологической реакции клеточного иммунитета на ступенях филогенеза проходило на основе биологических механизмов, которые ранее сформировались в биологической функции питания. Это обусловлено:

  • а) единой технологией становления в филогенезе функциональных систем;
  • б) методологическим приемом биологической преемственности становления биологических функций на ступенях филогенеза. Нет сомнений в том, что биологическая функция локомоции — функция движения за счет сокращения поперечнополосатых миоцитов, сформировалась в филогенезе намного позднее биологических функций гомеостаза, трофологии, эндоэкологии и биологической функции адаптации.

В филогенезе биологическая функция трофологии (функция питания) является наиболее ранней, включая миллионами лет продолжающуюся функцию Л ПВП в переносе и поглощении клетками всех ЖК, включая НЖК, МЖК, ННЖК и ПНЖК. При становлении на поздних ступенях филогенеза функции локомоции филогенетически ранняя функция трофологии, ее биологическая реакция экзотрофии претерпела существенные изменения, включая заключительное формирование ЛПОНП — системы эффективного переноса к клеткам больших количеств МЖК + НЖК. Это сделало биологическую функцию питания выраженно гетерогенной; в ней соединились: а) филогенетически ранняя, пассивная реакция эндотрофии — снабжение клеток субстратами вне приема пищи и б) существенно измененная на поздних ступенях филогенеза, активная биологическая реакция экзотрофии.

Функциональное единение филогенетически ранней реакции эндо- и филогенетически поздней реакции экзотрофии возможно только в рамках физиологичной индукции субстратом. Параметры индукции субстратом (пищей) сформировались в филогенезе, вероятно, в девонском периоде и с того времени являются динамично сбалансированными. Несмотря на то, что биологическая реакция экзотрофии является более динамичной, более производительной, чем реакция эндотрофии, количество субстрата и при ее реализации не может (не должно) превышать возможности филогенетически ранней биологической реакций экзотрофии. Это касается переноса гидрофобных субстратов (полярных и неполярных ЖК и липидов) в гидрофильной (водной) межклеточной среде in vivo от энтероцитов к ВЖК и подкожным адипоцитам и далее ко всем иным клеткам в периоды после еды.

Превышение параметров физиологичной индукции субстратом нарушает динамичное равновесие в биологической функции трофологии между реакциями экзо- и эндотрофии. Это функциональное несоответствие и составляет основу патогенеза МС, синдрома переедания, потребления излишнего количества пищи, оптимальной по составу ЖК и всех иных эссенциальных ингредиентов — ННЖК и ПНЖК, электролитов, микроэлементов и витаминов.

Этиология и патогенетические факторы липоидоза ВЖК и биологической реакции воспаления — основа метаболического синдрома

Описание МС приведено в десятках книг и сотнях журнальных статей на всех языках мира; изложение, однако, далеко не однозначно. При медицинском же понимании синдрома, появление каждого из клинических симптомов (включая изменение количества химических аналитов в биологических жидкостях, в плазме крови) должно соответствовать последовательности их становления в патогенезе. И вместе с тем Всемирная организация здравоохранения не считает МС нозологической формой заболевания.

На протяжении десятков лет концепция патогенеза МС претерпела изменения. Согласно Reaven (1988 г.), в синдроме X основная роль отведена резистентности к инсулину. В кластер рисков патологии сердечно-сосудистой системы рассматривают также гиперТГ, гипергликемию, низкий уровень ХС-ЛПВП и эссенциальную, метаболическую АГ. Kaplan (1990 г.) назвал кластер симптомов МС — «смертельный квартет». Первое место в нем занимает висцеральное ожирение; далее следует гиперТГ, АГ и гипергликемия. В Японии при «смертельном квартете» частота острого коронарного синдрома возросла более чем в 10 раз по отношению к контрольной группе пациентов с физиологичным индексом массы тела. Однако какой же из симптомов является в патогенезе МС основным? Многие авторы говорят об отсутствии единого этиологического фактора МС, заменяя его совместным действием генетических и средовых (эпигенетических) факторов: а) переедание; б) низкая физическая активность и как результат в) развитие висцерального, абдоминального ожирения — патологии ВЖК. В рамках МС гиперТГ, гипергликемию, гиперинсулинемию и метаболическую АГ рассматривают как факторы, которые и обуславливают проявление резистентности к инсулину (ИР).

Избыток депонированных в ВЖК триглицеридов и является основой патогенеза МС у женщин физиологично количество подкожной жировой клетчатки в 2 раза больше, чем у мужчин. Нарушение биохимических реакций метаболизма при биологической реакции воспаления в ВЖК выражено в большей мере, чем при накоплении ТГ в подкожных адипоцитах. Это является следствием разного состава ЖК, этерифипированных в ТГ, а также скорости биохимических реакций этерификации и липолиза, гидролиза ТГ.

Предложено выделять ожирение центральное, по сути это и есть МС, и периферическое ожирение — гиперплязия подкожных адипо-цитов. Высказано мнение о верхнем и нижнем типе ожирения, измеряя при этом отношение величин — окружность талии/окружность бедер. МС развивается и у женщин, и это тоже патология ВЖК, гиперТГ при физиологичном содержании ХС, с повышением в плазме крови концентрации НЭЖК, развитием умеренной АГ, гиперТГ и гипергликемии. Измеряя окружность талии, мы одновременно получаем представление о двух пулах — оментальном пуле ВЖК и пуле подкожных адипоцитов на брюшной стенке.

Филогенетические истоки формирования висцерального пула жировой ткани и патогенеза метаболического синдрома

Компьютерная томография позволяет объективно оценить висцеральный пул оментального МС; нарушения метаболизма при нем происходят более часто и выражено, включая и ИР. Каким бы способом мы не классифицировали избыточное количество ЖК и ТГ, при оментальном ожирении и патологии ВЖК нарушения метаболизма in vivo выражены в большей мере, чем при подобной же по этиологии патологии подкожных адипоцитов. Важно понять биологическую роль и пути формирования в филогенезе депо ВЖК сальника и развития хронической, биологической реакции воспаления, основного этиологического фактора в патогенезе МС, рис. 4.1.

На ранних ступенях филогенеза, функционально дифференцированные клетки стали формировать первые, самые ранние парак-ринно регулируемые сообщества (ПС) клеток. ПС — это структурные и функциональные единицы всех органов. Размеры ПС определяют

Оценка оментального ожирения по данным компьютерной

Рис. 4.1. Оценка оментального ожирения по данным компьютерной

томографии на поперечных «срезах» брюшной полости и модель формы оментальной и забрюшинной жировой ткани при МС

параметры диффузии в гидрофильной среде специфичных гуморальных медиаторов в рамках одного сообщества. На ранних ступенях филогенеза отдельные ПС в едином пуле межклеточной среды отделены друг от друга еще не были.

Если гуморальный медиатор проявляет активность in vivo в течение нескольких (долей) секунды, в филогенезе эти медиаторы начали функцию на уровне ПС. Каждое паракринно регулируемое сообщество клеток включает три функционально разных пула клеток:

  • а) клетки, которые определяют функциональную специфичность ПС;
  • б) локальный перистальтический насос обеспечивает перфузию клеток ПС;
  • в) пул РСТ, который реализует биологические функции гомеостаза, трофологии и эндоэкологии; содержат все клетки РСТ и каждая из жировых клеток функционирует одинаково во всех депо жировой ткани.

Первыми in vivo биологическую функцию трофологии (питания), реакции экзо- и эндотрофии реализовали ПС энтероцитов. Они стали осуществлять биологическую реакцию как экзо-, так и эндотрофии. По сути, реализацию биологической функции трофологии in vivo на ранних ступенях филогенеза стало осуществлять только ПС энтероцитов; в филогенезе оно послужило, согласно методологическому подходу преемственности в биологии, основой формирования системы пищеварения и одновременно лимфатической системы.

Можно обоснованно полагать, что в ПС энтероцитов уже на ранних ступенях филогенеза произошло разделение функций. В этом

ПС пул РСТ, жировые клетки, позже ВЖК стали запасать в цитозоле МЖК и НЖК в форме капель липидов, неполярных ТГ. Дальнейшее функциональное, морфологическое, анатомическое совершенствование ПС энтеропитов привело к формированию in vivo органов реализации биологической функции трофологии, рис. 4.2. В ней энте-роциты (тонкий кишечник) реализуют биологическую реакцию эк-зотрофии в постпрандиальный период, а жировые клетки РСТ (сальник, omentum) — исполняют биологическую реакцию эндо-трофии в период сна, при гибернации (зимней спячке) и при голодании. Тонкий кишечник + сальник, энтероциты + жировые клетки РСТ, позже ВЖК — это единая в филогенезе система реализации биологической функции трофологии, биологических реакций экзо-и эндотрофии. Позже в филогенезе из РСТ, в рамках ПС энтеро-питов, сформировались ВЖК, произошло формирование ПС гепа-тоцитов, печени, поджелудочной железы как органов, так и всей желудочно-кишечной системы.

Донором ЖК при реализации биологической реакции эндотрофии являются ВЖК сальника. Анатомически сальник — это широкая, протяженная, богато снабженная сосудами складка висцеральной брюшины; между листками ее располагаются все ВЖК. Избыточное накопление пальмитиновых и олеиновых ТГ в каплях липидов ВЖК сальника формирует висцеральное оментальное, центральное ожирение, основной симптом МС. У холоднокровных (пой-килотермных) рыб в водах третьего мирового океана сальник сформировался с целью реализации биологической функции трофологии; для пула ВЖК в клетках сальника характерны высокие параметры

Органы брюшной полости

Рис. 4.2. Органы брюшной полости:

1 — печень; 2 — желудок; 3 — большой сальник; 4 — восходящая ободочная кишка; 5 — сигмовидная кишка; 6 — тонкий кишечник; 7 — брюшина

метаболизма. Экзогенные и эндогенно синтезированные НЖК и МЖК быстро подвержены этерификации со спиртом глицерином с образованием ТГ; они формируют запас МЖК и НЖК в клетках сальника в форме капель липидов в биологической реакции экзот-рофии. Столь же быстро можно мобилизовать ЖК из ВЖК при ли-полизе олеиновых ТГ в биологической реакции эндотрофии. Когда утром натощак в плазме крови здоровых добровольцев определяют содержание апоВ-100 ЛП — ЛПНП и ЛИОНП, это результат реализации in vivo биологической реакции эндотрофии в течение предшествующих 12—14 часов, рис. 4.3.

Глюкоза

Инсулин

Жировая ткань

Рис. 4.3. Функция жировой ткани в реализации биологической реакции эндоэкологии и синтез гепатоцитами ЛПОНП из эндогенных ЖК в форме

полярных НЭЖК

t

t

Биологическое значение и функция клеток бурой жировой ткани у новорожденных и в раннем постнатальном периоде

Массу ВЖК в брюшной полости in vivo формируют вместе омен-тальный пул ВЖК и пул ВЖК за брюшиной. Формирование забрю-шинного пула ВЖК более вероятно происходило поздно, уже у теплокровных (гомойотермных) животных. Это расположение подтверждено тем, что именно в забрюшинной клетчатке расположено основное количество бурой жировой ткани (БЖТ). Бурый цвет жировым клеткам с мелкими гранулами липидов придает цитохром; его содержат митохондрии, и цвет обусловлен наличием ионов железа. Эти клетки РСТ, при действии белка термогенина, нарабатывают калории тепла для поддержания постоянной температуры тела го-мойотермных животных.

Клетки белой и бурой жировой ткани отличаются друг от друга; белая жировая ткань содержит одну большую каплю ТГ, рис. 4.4. Эта капля занимает практически всю цитоплазму клетки, оттесняя на периферию ядро; оно при формировании эндоплазматического стресса становиться прижатым к плазматической мембране, плоским по форме. Клетки БЖТ всегда содержат много мелких капель липидов, поэтому ядро их всегда остается округлым. Кроме этого, клетки БЖТ содержат существенно большее число митохондрий, которые, собственно, и придают БЖК коричневатый цвет. Именно митохондрии содержат пигмент цитохром, и именно в митохондриях происходят биохимические процессы, которые приводят к выработке калорий тепла; синтеза же АТФ при этом не происходит.

Клетки инициируют продукцию тепла в ответ на действие гуморального медиатора, который именуют термогенином. Термогенин, разобщающий белок-1, содержат его митохондрии БЖК. Гуморальный медиатор инициирует основной механизм продукции тепла у новорожденных и у млекопитающих, которые впадают в спячку. Разобщающий белок составляет около 10 % белков мембраны митохондрий клеток БЖТ. Кодирует синтез белка геном ядра клетки; состоит протеин из 306 остатков аминокислот и имеет три трансмембранных домена.

Разобщающие протеины — трансмембранные протеины, которые уменьшают градиент протонов на мембране в реакции окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи. Они увеличивают проницаемость внутренней мембраны митохондрий; это позволяет протонам, которые активно перенесены через внутреннюю мембрану митохондрий, спонтанно возвращаться в матрикс. Образование тепла при действии термогенина в БЖК происходит в результате ра-

Строение адипоцитов белой (А) и бурой (Б) жировой ткани

Рис. 4.4. Строение адипоцитов белой (А) и бурой (Б) жировой ткани:

  • 1 — капли липидов; 2 — ядро клеток; 3 — митохондрии — органеллы в цитоплазме;
  • 4 — клеточная мембрана

зобщения процессов окисления и окислительного фосфорилирования. При этом быстрое окисление ацетил-КоА в митохондриях происходит в БЖК с низкой эффективностью продукции АТФ, но с образованием калорий тепла.

В эмбриогенезе БЖТ у новорожденных формируется в период внутриутробного, пренатального развития; к моменту рождения количество БЖТ достигает 8% от массы тела. Располагается она между лопатками, позади грудины, вокруг шеи и между сосудами, в подмышечных впадинах, вдоль позвоночника и в воротах почек. В течение первого года жизни основное количество БЖТ превращается в белую жировую ткань. У взрослого БЖТ обнаружить не столь просто однако полностью она не исчезает. Содержание может увеличиваться у пожилых людей при некоторых заболеваниях; БЖТ может быть источником развития доброкачественных опухолей — липом. Клетки БЖТ — адипоциты — оплетены густой сетью капилляров, имеют многочисленные капли ТГ в цитоплазме, которые не сливаются, не образуют единую каплю ТГ, как в клетках ВЖК и подкожных адипоцитах.

Ведущую функцию БЖТ (термогенез) обеспечивают структурные и функциональные особенностями митохондрий. В них белок тер-могенин инициирует разобщение физико-химических реакций окисления и окислительного фосфорилирования. Поэтому окисление ацетил-КоА из ЖК реализовано не в накоплении энергии в форме макроэргического АТФ, а в значительном количестве тепла. Обильное кровоснабжение БЖТ реализует быстрое отведение наработанного тепла. При стимуляции симпатической нервной системы активность окислительных процессов в БЖТ возрастает в сотни раз и сопровождается многократным усилением кровотока. БЖТ хорошо представлена у новорожденных, которые обладают несовершенной функцией терморегуляции и у животных, которые впадают в зимнюю спячку (гибернантов). БЖТ является депо жиров — высококалорийного субстрата для окисления. При разных заболеваниях (пневмонии, анемии, интоксикации) происходит истощение БЖТ, снижение теплопродукции, что может привести к переохлаждению новорожденных.

Таким образом, ВЖК в форме оментального и забрюшинного пулов обеспечивает реализацию ранних в филогенезе биологических функций трофологии, функции гомеостаза, эндоэкологии, адаптации и функции продолжения вида у пойкилотермных (холоднокровных) и гомойотермных (теплокровных) животных. Они имеют и общую систему кровоснабжения; вся кровь от них оттекает в портальную систему вен. Поддержание постоянной температуры тела является параметром биологической функции гомеостаза.

Каковыми же являются побудительные причины того, что в онтогенезе, на протяжении краткого постнатального периода, почти ех tempore, произошло формирование функционально специфичных клеток БЖТ? Мы полагаем, что вызвано это несоответствием регуляторных процессов биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации, разобщением биохимических регуляторных процессов метаболизма в период рождения ребенка.

Мы полагаем, несогласованности регуляции метаболизма in vivo, биологической функции гомеостаза и адаптации, используя термины общей биологии, произошли в критичный период (момент) времени — окончание пребывания новорожденного в водной среде третьего мирового океана (в амниотической среде) и начало жизни на суше, в воздушной среде четвертого, воздушного мирового океана. При этом оказывается, что в столь критичный момент in vivo не все физико-химические и биохимические реакции биологических функций гомеостаза и функции адаптиции оказываются «на высоте», в полной мере скоординированными; происходят in vivo и элементы метаболической дисрегуляции, явления «дискразии», согласно представлениям теории общей патологии К. Рокитанского.

В течение всего периода пренатальной жизни плод не испытывает проблем с поддержанием постоянной температуры окружающей, амниотической водной среды. Основным протеином, который в водной, межклеточной среде переносит ЖК, является а-фетопротеин. Физико-химические особенности этого белка таковы, что он с высокой аффинностью связывает и переносит ко всем клеткам в гидрофильной среде гидрофобные ННЖК; ПНЖК к клеткам доставляют апоА-I ЛПВП. Афинность а-фетопротена в связывании НЖК и МЖК, которые являются основным субстратом для окисления в митохондриях и наработки АТФ, является невысокой. Это можно объяснить тем, что в пренатальном периоде все внимание гуморальных систем регуляции in vivo сосредоточено на развитии и совершенствовании структур, тканей и органов и нет необходимости самому плоду нарабатывать килокалории тепла.

После рождения ситуация меняется; новорожденному температуру тела приходится начинать поддерживать самостоятельно. Однако перенос к митохондриям и пероксисомам клеток МЖК и НЖК в новых условиях еще не сформирован; единственный белок, который переносит в межклеточной среде МЖК, НЖК для последующего окисления их клетками, обладает низкой аффинностью к лигандам, к МЖК и НЖК. В этих жестких условиях постнатального периода происходит экспрессия эндогенного синтеза белка, который эффективно переносит ЖК в форме полярных НЭЖК с высокой афинностью к НЖК и МЖК; этим протеином является альбумин. Однако для наработки достаточного количества альбумина и содержания его в межклеточной среде в концентрации 0,5 ммоль/л гепа-тоцитам необходимо около трех недель.

В течение этого постнатального периода гуморальные медиаторы регуляции метаболизма останавливают синтез гепатоцитами а-фетопротеина и экспрессируют синтез специфичного альбумина; синтез его будет продолжаться в течение всей жизни. Для того, чтобы пережить критический интервал постнатальной жизни, обеспечить реализацию биологической функции гомеостаза, поддержание постоянной температуры тела в раннем постнатальном периоде, гуморальные медиаторы, в том числе термогенин, активируют функцию клетки бурой жировой ткани. Имеется ли в онтогенезе иное функциональное предназначение клеток БЖТ, предстоит еще выяснить; сделать это можно в клинических экспериментах на добровольцах.

В реализации биологической функции локомоции на более поздних ступенях филогенеза, при начале регуляции гуморального (гормонального) медиатора инсулина на уровне организма, произошло формирование второго, не столь анатомически ограниченного в размерах, пула подкожных адипоцитов. Это пул с иной функциональной ролью; формируют его инсулинзависимые клетки; они обеспечивают субстратами энергии одну биологическую функцию локомоции — движение за счет сокращения поперечнополосатых миоцитов. Согласно филогенетической теории общей патологии, подкожные адипоциты на поздних ступенях филогенеза, одновременно с поперечнополосатыми миоцитами, кардиомиоцитами и филогенетически ранними перипортальными гепатоцитами, стали инсулинзависимыми. При экспрессии генов они начали синтезировать и выставлять на плазматическую мембрану рецепторы к инсулину и глюкозные транспортеры 4 (ГЛЮТ4).

Не исключено, что инсулинзависимыми клетками, которые могут синтезировать рецепторы к И НС, является и часть ВЖК сальника, как это произошло с перипортальными гепатоцитами. Вместе с тем, количество запасенных ЖК в форме капель липидов из ТГ в ВЖК (в брюшной полости) невозможно увеличить значительно. ВЖК и висцеральное депо ЖК сальника не предназначено для снабжения субстратами наработки энергии (образования АТФ) в биологической функции локомоции.

Синдром переедания, структурные, функциональные нарушения жировых клеток, адипоцитов, биологические реакции адаптации

и воспаления

Можно полагать, что со временем забрюшинная клетчатка функционально стала «частью» сальника, и процессы регуляции единого пула ВЖК стали общими. И в забрюшинной клетчатке, и в сальнике развивается биологическая реакция воспаления при накоплении эндогенных флогогенов как ее инициаторов. Важно то, что все ВЖК в генезе своем изначально являются клетками РСТ, интерстициальная ткань, изначальное предназначение которой не запасание ЖК в форме ТГ, а реализация биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления; проследить эту функцию можно, начиная с уровня ПС клеток.

Паракринно регулируемые сообщества клеток реализуют:

  • а) биологическую функцию эндоэкологии и биологическую реакцию воспаления;
  • б) биологическую функцию адаптации, формирование иммунных реакций и секрецию всех гормонов (за исключением инсулина) во всех паракринных сообществах клеток. Напомним, синтез гуморальных медиаторов, которые мы именуем гормонами, клетки ПС начали задолго до формирования анатомически изолированной системы желез внутренней секреции на уровне организма. Биологическая реакция воспаления в ВЖК формируется и развивается пропорционально действию эндогенных флогогенов — эндогенных инициаторов воспаления.

Желательно различать функциональные особенности филогенетически поздних, специализированных подкожных адипоцитов и филогенетически ранних ВЖК сальника. Функционально они схожи, но в плане становления их функции в филогенезе они явно разные. Филогенетически обоснован и патогенез МС при решении in vivo — где депонировать избыток принятого с пищей субстрата, как ЖК, так и углеводов. Изначально экзогенные ЖК in vivo клетки депонировали в форме пальмитиновых ТГ, но более физиологично и эффективно депонировать ЖК в форме иной, со-9 С18:1 олеиновой МЖК и в олеиновых ТГ.

У высших животных, приматов и человека при физиологичной функции трофологии, соблюдении всех условий питания, не возникает затруднений:

  • а) в процессе всасывания ЖК и этерификации их в ТГ;
  • б) при переносе ТГ с потоком лимфы;
  • в) при депонировании ТГ в жировых клетках РСТ;
  • г) при гидролизе гидрофобных ТГ;
  • д) секреции полярных НЭЖК в межклеточную среду.

Какие белки в межклеточной среде ранее альбумина связывали сек-ретированные НЭЖК, сказать трудно; вероятно, это были ранние в филогенезе предшественники альбумина. ПС энтероцитов в едином пуле межклеточной среды обеспечивали все ПС in vivo субстратами для наработки энергии — НЖК и МЖК, для окисления в митохондриях и синтеза АТФ. Можно быть уверенными, что на ранних ступенях филогенеза в межклеточной среде не было переноса ЖК в форме неполярных липидов; не было эфиров глицерина с тремя одинаковыми ЖК и эфиров ЖК с одноатомным спиртом ХС. Еще не были синтезированы и аполипопротеины — апо, кроме апоА-I и апоВ-48.

АпоВ-48, который формирует ХМ — ассоцитаты из капель ТГ в канальцах эндоплазматической сети энтероцитов, является первым в филогенезе апо, который может связывать неполярные липиды — ТГ. Имея последовательность остатков аминокислот, равную 48% длины филогенетически более позднего апо — апоВ-100, апоВ-48 в структуре своей не имеет домена лиганда. И при формировании активного, рецепторного поглощения гепатоцитами ХМ апоВ-48 формирует кооперативный апоЕ/В-48 лиганд. При этом филогенетически ранний апоЕ является вспомогательным апо; сам апоЕ связывать липиды и формировать Л П не может, но, согласно специфичности структуры, активно участвует в формировании, на разных ступенях филогенеза, «кооперативных лигандов» для рецепторов с последовательностью: апоЕ/В-48, апоЕ/А-1 и апоЕ/В-100.

На последующих ступенях филогенеза интенсивно проходило совершенствование биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии. Последовательно произошло формирование ЛПВП и ЛПНП, клетки стали активно поглощать ЖК в форме неполярных эфиров со спиртом глицерином и спиртом ХС (ТГ и ЭХС). Далее клетки инициировали активное поглощение НЖК + МЖК и ННЖК + ПНЖК ЖК, используя для этого апоВ-100, апоЕ/A-I, апоЕ/В-100 и белок, переносящий полиеновые эфиры холестерина (БППЭХ). На более поздних ступенях филогенеза, при становлении биологической функции локомоции, инсулин, обеспечивая скелетные миоциты субстратами для наработки энергии, сформировал апоЕ/В-100 эндоцитоз пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. Производительность переноса ЖК в системе ЛПОНП более чем на порядок превысила филогенетически более раннее поглощение ЖК в составе ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза.

Наиболее важным функциональным совершенствованием биологической реакции эндотрофии явилось: а) превращение клеток РСТ в пул ВЖК и б) формирование второго, после ВЖК, пула подкожных адипоцитов как депо НЖК + МЖК в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ. Величина этого пула не ограничена анатомически и регулирована иными биологическими реакциями и гуморальными медиаторами на уровне организма. Самый поздно сформированный пул клеток in vivo — это инсулинзависимые, подкожные адипоциты.

Рано сформированное в филогенезе поглощение клетками ЖК из комплексов НЭЖК + альбумин остается надежным, эффективным способом. Эти пути поглощения полярных НЭЖК сформировались в филогенезе на уровне ПС клеток при регуляции метаболизма in vivo; регуляцию же функции инсулинзависимых адипоцитов осуществляет гормон уже на уровне организма. Наличие in vivo двух филогенетически разных пулов клеток для реализации биологической функции трофологии (пул инсулиннезависимых ВЖК и пул инсулинзависимых подкожных адипоцитов) и регуляция их на разных уровнях in vivo и есть основа патогенеза МС, синдрома переедания.

На протяжении миллионов лет всем видам животных приходится бороться с голодом, с трудностями добыть пищу; причиной тому являются объективные условия. Это привело к формированию in vivo многих биохимических реакций компенсации. Переедание же, тем более длительное, не обусловлено биологическими условиями; это результат социального «устройства» общества. При этом нарушение биологической функции трофологии, реакции экзотрофии, усиление индукции физиологичным субстратом является причиной становления афизиологичных процессов на трех уровнях in vivo:

  • а) на аутокринном — в клетках;
  • б) на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток и органов;
  • в) на уровне организма.

Используя филогенетическую теорию общей патологии, мы предлагаем проследить формирование афизиологичного синдрома переедания (МС) на уровне клеток, органов и организма. Одновременно мы попытаемся объяснить и обусловленную единым патогенезом последовательность становления отдельных симптомов МС, начиная с синдрома переедания физиологично оптимальной по всем параметрам пищи.

На всех уровнях реализации биологической функции трофологии у экзотрофов индукция субстратом — активатор системы пищеварения. Функция трофологии изначально «настроена» на максимальное усвоение субстрата; невозможно знать, будет ли вообще следующий прием пищи. В рамках ПС энтероциты всасывают все НЖК + МЖК в форме мицелл; далее в составе первичных и вторичных ХМ, с потоком лимфы они достигают печени. Гепатоциты поглощают из лимфы все НЖК и МЖК и этерифицируют их с образованием пальмитиновых и олеиновых ТГ.

У ребенка в раннем постнатальном периоде количество ВЖК в сальнике невелико, но число их увеличивается. Оно становится постоянным (запрограммированным) в возрасте 11 — 12 лет и далее не увеличивается. Число жировых клеток РСТ в сальнике и забрю-шинной клетчатке онтогенетически индивидуально; переедание в детском возрасте может сделать число ВЖК большим, зависимым от количества поглощаемой ребенком пищи — ребенка можно «раскормить». Таким образом, количество клеток РСТ в брюшной полости в рамках становления биологической функции трофологии является в онтогенезе запрограммированным и увеличено далее в онтогенезе быть не может.

Депонирование ТГ, незавершенный фолдинг молекул, белки-шапероны, апоптоз и биологическая реакция воспаления

в пуле ВЖК

Депонирование липидов в клетках РСТ начинается с формирования мелких изотропных и анизотропных гранул в цитоплазме, рис. 4.5. При использовании красителя нильского голубого полярные липиды и НЭЖК приобретают синюю окраску, а нейтральные ТГ становятся красными. Поляризационная микроскопия позволяет различить два вида гранул липидов. Анизотропные липиды — это, в основном, эфиры ЖК со спиртом ХС; для них характерно двойное лучепреломление. Круглые капли липидов в цитоплазме располагаются среди физиологично локализованных внутриклеточных орга-нелл; большую часть цитозоля занимает эндоплазматическая сеть. Наружная мембрана ядра местами переходит в мембрану эндоплазматической сети. Эта сеть представлена двумя типами мембран: шероховатые (гранулярные) и гладкие. Вместе они составляют внутриклеточную структуру, которая объединяет все органеллы в единое целое и является, по сути, динамичным скелетом клетки. Мембраны шероховатой эндоплазматической сети имеют множество рибосом, в которых происходит синтез белков, рис. 4.6. Катаболизм лекарственных, канцерогенных, токсичных веществ, а также эндогенных гуморальных регуляторов (гормонов) также осуществляют ферменты эндоплазматической сети клеток, в частности гепатоцитов.

ВЖК сальника при переедании даже оливкового масла, при депонировании позиционных изомеров ТГ как олеил-олеил-олеат гли-

Мелкие капли липидов в клетках, слияние их с образованием более крупных гранул, которые могут занять весь цитозоль

Рис. 4.5. Мелкие капли липидов в клетках, слияние их с образованием более крупных гранул, которые могут занять весь цитозоль:

1 — капли липидов окрашены Суданом черным; 2 — ядро

Схема ядра клетки, ядерных пор, эндоплазматические шероховатые

Рис. 4.6. Схема ядра клетки, ядерных пор, эндоплазматические шероховатые

и гладкие мембраны и образованные цистерны

церол (ООО), накапливают максимальное количество ТГ; постепенно формируется одна большая капля липидов; для органелл места практически не остается. Афизиологичное накопление ТГ в капле липидов является проявлением одного из вариантов «липотоксич-ности», состоянием эндоплазматического стресса, стресса эндоплазматического ретикулума.

В биохимии и молекулярной биологии фолдинг — это процесс спонтанного физико-химического, в основе своей, сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную, функционально активную третичную структуру, рис. 4.7.

Каждую молекулу белка рибосомы формируют как фибриллярный полипептид, транслируемый в виде линейного полипептида согласно последовательности нуклетидов в мРНК. У полипептида еще нет устойчивой трехмерной структуры. В то же время все аминокислотные остатки в цепочке имеют определенные химические свойства: гидрофобность, гидрофильность, электрический заряд. При взаимодействии аминокислотных остатков друг с другом в ци-

Переход первичной структуры фибриллярного полипептида (слева) с образованием вторичной и третичной структуры (справа)

Рис. 4.7. Переход первичной структуры фибриллярного полипептида (слева) с образованием вторичной и третичной структуры (справа)

тозоле формируется изначально определенная особенностями первичной структуры полипептида вторичная и третичная трехмерная структура — пространственная, стерическая форма молекулы, конформация ее. В результате на внешней поверхности белковой глобулы формируются места активных центров молекулы, а также места контактов субъединиц мультимерных белков друг с другом, а также и с биологическими мембранами.

В редких случаях нативными (физиологичными) могут быть две разные конформации белка (конформеры). Они могут выраженно различаться и даже обладать разной функциональной активностью. Для стабилизации третичной структуры белки в молекуле могут быть подвергнуты посттрансляционной модификации. Нередко в цепи полипептидов образуются дисульфидные связи (-S-S-); происходит это как между пространственно близкими, так и между далекими остатками аминокислот полипептидной цепи. Для функциональной активности протеинов весьма важно наличие правильной трехмерной структуры. Ошибки сворачивания, стерической конформации молекул часто приводят к образованию неактивного белка, порой с афизиологичными антигенными свойствами. Считают, что некоторые болезни происходят от накопления в клетках конформа-ционно измененных протеинов, наподобие прионов.

В реализации физиологичного фолдинга протеинов задействованы и специфичные белки-шапероны. И хотя большинство вновь синтезированных белков осуществляют процесс конформации и без участия функции белков-шаперонов, меньшему числу белков обли-гатно требуется участие вспомогательных белков-шаперонов. Механизмы обретения протеинами функциональной активности, физиологичной конформации, до конца еще не поняты. Экспериментальное определение трехмерной структуры белка часто сложно, длительно и дорого. Однако аминокислотная последовательность большинства протеинов все-таки известна. Поэтому исследователи пытаются использовать разные физико-химические методы в стремлении косвенно предсказать особенности пространственной структуры белка на основании его физико-химических особенностей, рис. 4.8.

Функционально капля ТГ является, по сути, внутриклеточной органеллой; от гидрофильной среды цитоплазмы она отделена монослоем полярных липидов — ФЛ + полярный спирт ХС. Для образования полярного монослоя в капле липидов каждая ВЖК и подкожный адипоцит синтезируют пул ХС, ингибирование которого in situ и осуществляют гиполипидемические препараты статины. Капли липидов располагают ферментами этерификации ЖК в ТГ при реализации биологической реакции экзотрофии и гидролиза ТГ с образованием НЭЖК в биологической реакции эндотрофии.

Пространственная структура кагоемого белка

Рис. 4.8. Формирование первичной структуры белка на рибосомах эндоплазматической сети при физико-химическом фолдинге (сворачивании)

молекул

Семейство специфичных белков перилипинов формирует одну большую каплю ТГ из массы мелких при депонировании ЖК и, наоборот, много мелких капель ТГ из одной большой в процессе мобилизации ЖК в биологической реакции эндотрофии. Одна большая капля ТГ при избытке субстрата в ВЖК выраженно нарушает функцию всех органелл, особенно эндоплазматической сети, которая физиологично занимает почти все пространство клетки. Это становится причиной формирования «эндоплазматического стресса», незавершенного фолдинга — конформации молекул белка с нарушением активной третичной и четвертичной структуры протеинов в ВЖК. Когда синтез функционально важных белков оказывается нарушенным, физиологичная функция ВЖК в условиях «эндоплазматического стресса» становится афизиологичной. ВЖК в состоянии эндоплазматического стресса погибают по типу запрограммированной в генах биологической реакции апоптоза.

Апоптоз — процесс самоуничтожения клеток, от которых организму приходится (необходимо) избавляться путем активации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления in situ. Биологическую реакцию апоптоза экспрессирует и контролирует система С DC (cell division cycle). В ней задействовано более 100 генов; они призваны регулировать клеточный цикл. Биологи-

Четвертичная структура молекулы инсулина с С-пептидом, в которой

Рис. 4.9. Четвертичная структура молекулы инсулина с С-пептидом, в которой

(3-клетки островков поджелудочной железы секретируют гуморальный

медиатор в межклеточную среду

ческая роль апоптоза — не допустить воспроизведение in vivo афи-зиологичных клеток и осуществить как можно менее заметную для организма утилизацию их in situ. Путем апоптоза организмы избавляются от:

  • а) клеток, которые утратили физиологичную роль, исполнили in vivo свою функцию на этапе онтогенеза;
  • б) клеток органов, которые подвержены инволюции на ступенях онтогенеза;
  • в) клеток, в которых произошли спонтанные мутации;
  • г) злокачественно трансформированных клеток и т.д.

В условиях эндоплазматического стресса (стресса ретикулярной системы) столь афизиологичная функция рибосом на мембранах шероховатого ретикулума эндоплазматической сети явилась основой того, что часть секретированных ВЖК протеинов с физиологичной первичной структурой (последовательность аминокислотных остатков в цепи) оказывается лишенной биологической активности. Происходит это в силу невозможности для рибосом сформировать на деформированных мембранах эндоплазматической сети правильное сворачивание (фолдинг) полипептидных цепей и формирование третичной и четвертичной структур. Синтезированные белки после выхода из рибосом для обретения биологической (каталитической) активности, должны быть уложены в стабильные трехмерные структуры и оставаться таковыми на протяжении всей жизни.

Третичную и четвертичную структуру имеет и синтезируемый (3-клетками островков поджелудочной железы гуморальный медиатор инсулин. В какой мере и сколь часто при формировании липо-идоза (3-клеток островков поджелудочной железы может быть нарушена третичная и четвертичная структура инсулина, предстоит еще выяснить. Однако на этом конформационные изменения молекулы инсулина не заканчиваются. Поскольку синтез инсулина в (3-клетках островков pancreas продолжается непрерывно, а секреция в кровоток происходит только во время реализации биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии, т.е. в течение существенно менее короткого времени, (3-клетки депонируют инсулин в форме ассоциатов (тримеров) с ионами Zn++. Структура такого комплекса для депонирования инсулина изображена на рис. 4.10.

Белки-шапероны, связываясь с гидрофобными участками неверно уложенных белков, помогают им образовать стабильную конформацию и сохранить функцию нативных молекул. Эти белки предотвращают формирование афизиологичных, нерастворимых, склонных к агрегации макромолекул белка; в противном случае белки, да и сами клетки, становятся в крови биологическим «мусором», эндогенными флогогенами большой мол. массы. Удалить их из цитоплазмы клеток можно только путем активации протеолиза в лизосомах ВЖК всех макромолекул с нарушенной третичной и четвертичной структурой. Афизиологично сформированные белки:

  • а) становятся в клетке мишенью для действия протеаз и формирования афизиологичных эндогенных флогогенов большой мол. массы;
  • б) способны агрегировать с образованием специфичных преципитатов, как это происходит при болезни Альцгеймера;
  • в) могут формировать патологическе процессы, которые именуют болезнями накопления. Мало вероятным является мнение,
Депонирование инсулина в форме тримера с ионами цинка в цитоплазме (3-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе

Рис. 4.10. Депонирование инсулина в форме тримера с ионами цинка в цитоплазме (3-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе

что нарушение структуры всех протеинов с нарушенным фол-дингом можно исправить при действии функциональных белков-шаперонов.

От эффективности, с которой действие белков-шаперонов происходит в клетках, зависит, главным образом, продолжат ли клетки функционировать далее или нарушения в перегруженных липидами ВЖК на филогенетически раннем аутокринном уровне запустят биологические механизмы гибели клеток по типу апоптоза. Нарушение фолдинга протеинов является облигатным условием активации в ПС биологической реакции воспаления с целью поддержать «чистоту» матрикса цитоплазмы. Можно говорить, что в условиях МС, переедания, депонирование в жировых клетках избытка МЖК + НЖК в форме ТГ нарушает функцию эндоплазматической сети, вызывает эндоплазматический стресс, нарушает синтез (фолдинг), функцию и стабильность физиологично важных белков ВЖК, а также выраженно замусоривает межклеточную среду in vivo эндогенными флогогенами большой мол. массы, включая белки-шапе-роны, рис. 4.11. Количество клеток в ВЖК, в тканях и in vivo регулируют: а) биологическая реакция пролиферации клеток и б) биологическая реакция программированной, физиологичной гибели клеток — апоптоз. Обе биологические реакции in vivo регулируют факторы стимуляции или ингибирования, которые являются гуморальными медиаторами; экспрессия их распространяется и на иные клетки в рамках отдельных ПС, органов и тканей.

иесаериутая

полипешилиая цепь ADP

Могучий

пептид

отмывание сшапероиом зачищает от контактов

непра

вильно

свернутый

пептид

связывание с ияпероном обеспечивает правильное сворачивание погипегтияюй цели

с Mianefwiu СДруТИМИ правильно

Б. Шапероны белками свернутый пептид

протеолиз

Рис. 4.11. Основные этапы взаимодействия белков-шаперонов с мол. массой 60 кДа (белков теплового шока) с конформационно афизиологичными белками; процесс требует затрат АТФ и восстанавливает конформацию только

части афизиологичных молекул

Биологическая реакция апоптоза, функциональное предназначение, регуляция популяции клеток in vivo

Апоптоз — генетически запрограммированная гибель и утилизация клеток in situ', она приводит к «аккуратной» разборке и удалению отслуживших свой срок физиологичных клеток и тех клеток, которые в силу воздействий, в частности факторов внешней среды, становятся афизиологичными. Так происходит с ВЖК сальника, когда при переедании физиологичной по всем параметрам пищи в клетках депонировано столь большое количество ТГ, что в ВЖК формируется эндоплазматический стресс, нарушен синтез физиологично важных протеинов в клетках, которые погибают по типу апоптоза. Морфологическими признаками активной биологической реакции апоптоза являются изменения, которые, в первую очередь, происходят на плазматической мембране клеток. Это отторжение везикул — телец апоптоза, которые покрыты оболочкой из деструктивно измененной, но все-таки клеточной, плазматической мембраны.

Далее, изолированно от межклеточной среды, происходит деструкция клеточного ядра, уплотнение хроматина и фрагментация ДНК. Клетки, которые в результате апоптоза превращаются в межклеточной среде в малые тельца апоптоза, распознают оседлые, филогенетически ранние макрофаги и поздние в филогенезе моноциты —> макрофаги. Последние в большом количестве, путем per diapedesis, преодолевают монослой эндотелия и оказываются в очагах апоптотической гибели клеток, привлекаемые гуморальными медиаторами — хемиатрактантами. Синтезируют их и секретируют в межклеточную среду немногочисленные, ранние в филогенезе оседлые (резидентные) макрофаги.

В отличие от этого, при гибели in vivo клеток по типу некроза, первым событием является нарушение целостности плазматической мембраны клеток. Вслед за этим в межклеточную среду изливается все количество эндогенных флогогенов из цитоплазмы погибших клеток; при апоптозе ничего подобного не происходит. Биологически важным является то, что гибель клеток по типу генетически запрограммированного апоптоза сопровождает in vivo только минимальное развитие биологической реакции воспаления, которое при МС происходит только в пуле ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки.

Другой вид гибели клеток, некроз, отличается от апоптоза тем, что он с первого момента развивается как результат повреждения клеточной мембраны физико-химическими факторами, агентами или даже физическими факторами. При некрозе поврежденные клетки набухают, затем происходит их разрушение часто с формированием биологической реакции цитолиза. При этом всегда развивается выраженная биологическая реакция воспаления, выраженный синдром системного воспалительного ответа и одновременно столь же активный синдром системной противовоспалительной защиты.

С помощью биологической реакции апоптоза ПС с ранних ступеней филогенеза регулируют свой объем, точнее количество клеток в том или ином ПС клеток, в том или ином органе. Это в большей мере касается быстро пролиферирующих клеток, таких, как клетки кроветворной системы или гепатоциты. Посредством апоптоза организм избавляется от ненужных, или «отработавших», клеток, например во время эмбрионального периода развития, при формировании нервной системы и при становлении биологической реакции врожденного, клеточного иммунного ответа. Путем апоптоза всегда имеется возможность удалить трансформированные клетки, к примеру при канцерогенной дегенерации, вирусной инфекции или необратимом повреждении ДНК в случае облучения. Примером апоптоза является шелушение верхних слоев эпидермиса кожных покровов при солнечном загаре.

Биологическую реакцию апоптоза, которая сформировалась еще на уровне ПС клеток, запускают только гуморальные медиаторы in vivo; ПС клеток используют разные пути; иные гуморальные медиаторы с противоположным действием реакцию апоптоза блокируют. Первичный медиатор биологической реакции апоптоза как фактор некроза опухоли-а (ФИО) связывается со специфичными рецепторами на плазматической мембране клеток и запускает в них биологическую реакцию апоптоза. Основная роль в регуляции биологической реакции принадлежит цистеиновым протеиназам, которые по действию схожи с интерлейкин- 1(3-конвертазой. Полагают, что активация протеиназ через ФНО-рецептор и инициирование биологической реакции апоптоза происходит как многоступенчатый процесс белок-белкового взаимодействия.

Источником сигнала и инициирования биологической реакции апоптоза на аутокринной уровне может быть и само ядро клетки. Так, белок р53, продукт онко-супрессорного гена, активирует цистеиновые протеиназы; его же действие можно активировать посредством воздействия на ДНК. Гуморальным медиаторам, которые активируют апоптоз, противостоят другие столь же ранние в филогенезе медиаторы, которые способны его блокировать. Так действует белок bcl-2 или родственные ему протеины; гены подобных белков присутствуют в геноме вирусов. С помощью продуктов этого гена вирусы препятствуют преждевременной гибели клетки-хозяина посредством биологической реакции апоптоза и далее биологической реакции воспаления.

Различие биологических реакций гибели клеток по типу некроза и по типу запрограммированного апоптоза просматривается уже с первых этапов биологической реакции. Для клеток, которые погибают по типу некроза, первым проявлением деструкции является формирование симптома цитолиза — нарушение целостности плазматической мембраны клеток и изливание всего содержимого клеток в межклеточную среду. Это приводит к генерализации афизиологич-ного, эндогенного процесса или распространению в организме инфекционного начала.

Завершается процесс апоптоза образованием телец апоптоза; они малые по размерам и «одеты» во фрагменты денатурированной плазматической мембраны клеток. При гибели же клетки по типу некроза все некротизированные катаболиты клеточных органелл, вся масса эндогенных флогогенов (редко и экзогенных патогенов) оказывается в межклеточной среде, рис. 4.12. Теперь их вынуждены фагоцитировать уже иные, новые «поколения» специализированных функциональных фагоцитов, формируя выраженный синдром системного воспалительного ответа и синдром компенсаторной противовоспалительной защиты. Часть нового поколения фагоцитов погибнет так же по типу некроза; эта функциональная

Схема гибели клеток по типу запрограммированной биологической реакции апоптоза (слева) и по типу некроза (справа) при действии единого инфекционного патогена

Рис. 4.12. Схема гибели клеток по типу запрограммированной биологической реакции апоптоза (слева) и по типу некроза (справа) при действии единого инфекционного патогена:

1 — разная деструкция плазматической мембраны; 2 — сморщивание и набухание клеток; 3 — образование телец апоптоза и некротических масс

последовательность и формирует биологическую основу заболевания, длительное купирование поколениями специализированных фагоцитов очага локальной биологической реакции воспаления; наиболее редко эти очаги ассоциированы (связаны) с действием экзогенных патогенов и их токсинов.

Согласно филогенетической теории общей патологии, биологическая реакция апоптоза задействована в филогенезе:

  • а) на аутокринном уровне, в клетках;
  • б) при определении оптимального числа клеток в индивидуальных ПС и органах и далее;
  • в) в процессах инволюции не только клеток, тканей, но даже органов на уровне организма.

На ступенях филогенеза биологическая реакция апоптоза является способом самосовершенствования организмов на трех уровнях «относительного биологического совершенства» в филогенезе. Эволюционное значение биологической реакции апоптоза можно охарактеризовать, в первую очередь, не как способ адаптации, не как противостояние чему-то инородному, внешнему и опасному.

Это реализация постоянного, системного подхода общей биологии, согласно которому в рамках биологического приема преемственности развития на ступенях филогенеза при единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, постоянно на смену тому, что стало менее совершенным, как из небытия, возникают уже отработанные варианты более совершенных биологических функций, биологических реакций; процесс этот является перманентным.

Важно, чтобы для новых биохимических реакций, более совершенных функций, специализированных клеток своевременно было «освобождено место». В клинике, к примеру, в развитии патологического процесса в миокарде, при инфаркте и формировании фрагмента (фрагментов) некротизированной ткани, важно, чтобы процесс резорбции погибшей ткани был завершен оптимально быстро. Резорбцию погибших кардиомиоцитов осуществляет только биологическая реакция воспаления. И важно, чтобы ятрогенные действия этот процесс не затормозили искусственно; речь идет о применении каких-либо антиоксидантов, при ингибировании биологической реакции воспаления — резорбции некротизированной ткани миокарда. И если асинхронно, афизиологично in vivo процессы репарации, регенерации или фиброза, стимулированные также ятрогенно, начнутся ранее окончания биологической реакции резорбции некротизированной ткани, в миокарде будут сформированы все условия для формирования хронического, асептичного, порой бессимптомного аутоиммунного миокардита.

Развитие in vivo биологической реакции воспаления можно проследить на основании содержания в межклеточной среде, в сыворотке крови:

  • а) первичных — про- и противовоспалительных цитокинов;
  • б) вторичных медиаторов биологической реакции воспаления — СРБ-мономер на основании физиологичной активации нейтрофилами секреции АФК в реакции «респираторного взрыва».

Это типично как для перегрузки физиологичными липидами ВЖК, так и для инсулинзависимых подкожных адипоцитов. Как же при накоплении в ВЖК избытка ЖК содержание их можно понизить, при условии, когда снижение поглощения с пищей ЖК не происходит?

Повышение в межклеточной среде содержания НЭЖК и биологическая роль ЖК в патогенезе метаболического синдрома

Максимальная загрузка ЖК в форме ТГ всех ВЖК вынуждает клетки всеми возможными способами избавляться от избыточного количества ЖК в каплях ТГ в цитоплазме. Клетки формируют повышенную реакцию на норадреналин при секреции его в нервных окончаниях симпатической вегетативной нервной системы. Взаимодействуя с адренорецепторами, норадреналин активирует G-белки, протеинкиназу А и повышает в цитоплазме ВЖК пул циклического АМФ. Фосфорилирование гормонзависимой липазы и действие пе-рилипина, который функционально является кофактором гормонзависимой липазы, активируют гидролиз ТГ. Клетки максимально возможно избавляются от физиологично избыточного количества НЖК + МЖК в форме полярных НЭЖК. При этом ВЖК не особенно задумываются, насколько избыток НЭЖК является афизио-логичным для иных клеток; с уровня аутокринной регуляции каждая из клеток in vivo является эгоистичной.

Структура капель липидов, ТГ в цитоплазме ВЖК напоминает строение апоВ-100 ЛП; капля ТГ содержит массу неполярных ТГ. Гидрофобные ТГ в каплях липидов отделены от гидрофильной среды цитоплазмы монослоем из полярных ФЛ и спирта ХС, рис. 4.8. Однако капли липидов не содержат никаких апо, а перилипин как кофактор, более вероятно, обеспечивает функциональное взаимоотношение гидрофильной гормонзависимой липазы в цитозоле и гидрофобного субстрата — ТГ на поверхности монослоя. Перилипин активно участвует как в формировании одной большой капли из многих малых, так и в обратном процессе — деструкции большой капли липидов с образованием мелких капель.

Это увеличивает: а) общую площадь поверхности капель; б) площадь взаимодействия субстрата ТГ <-> гормонзависимая липаза и в) количество выводимых во внеклеточную среду освобождаемых, полярных НЭЖК. В зависимости от количества ТГ в ВЖК сальника легко гидролизуемых ТГ, при МС, реализации депонированных ТГ в биологической реакции эндотрофии, в крови постоянно сохраняется повышенное содержание НЭЖК. В зависимости от градиента концентрации НЭЖК в межклеточной среде и цитоплазме клетки поглощают их путем активированного клатринового эндоцитоза.

Неэтерифицированные ЖК и поглощение клетками глюкозы; высокое содержание НЭЖК как причина гипергликемии

и гиперинсулинемии

Как это подробно изложено нами ранее, с позиций филогенетической теории общей патологии, на ступенях филогенеза, за миллионы лет до синтеза ИНС, сформировалось биологическое предпочтение (последовательность) в окислении субстратов. Клетки не начнут поглощать глюкозу, а митохондрии ее окислять, пока есть возможность поглощать из межклеточной среды НЭЖК и окислять их в митохондриях ЖК. Ко времени начала синтеза инсулина на поздних ступенях филогенеза регуляция метаболизма глюкозы миллионами лет ранее уже была завершена; места в ней для инсулина не осталось. В то же время глюкоза — это тоже субстрат для окисления в митохондриях скелетных миоцитов, для синтеза АТФ и реализации биологической функции локомоции. В этой биологической ситуации филогенетически позднее действие инсулина реализовано, в первую очередь, в регуляции метаболизма и синтеза ЖК in situ de novo.

Чтобы активировать поглощение клетками глюкозы и окисление ее в митохондриях, инсулин лишает их возможности поглощать и окислять ЖК. Действуя in vivo только во время реализации биологической реакции экзотрофии, после приема пищи, инсулин:

  • а) ингибирует гидролиз ТГ в инсулинзависимых адипоцитах;
  • б) понижает содержание НЭЖК в межклеточной среде и соответственно в цитоплазме клеток;
  • в) «вынуждает» клетки окислять глюкозу и образовывать ацетил-КоА из глюкозы, из пировиноградной кислоты, из пирувата. При МС, в какой бы мере инсулин ни ингибировал гидролиз ТГ в инсулинзависимых адипоцитах, независимые от гормона клетки ВЖК сальника, перегруженные депонированными в них ТГ, особенно при формировании локальных очагов эндогенной биологической реакции воспаления, которое вызвано «замусориванием» межклеточной среды тельцами апоптоза от погибших ВЖК, усиленное освобождение НЭЖК не остановят. Независимо от источника поступления НЭЖК в межклеточную среду, даже в условиях НЭЖК, клетки не начнут поглощать и окислять глюкозу, пока в межклеточной среде и цитоплазме имеются НЭЖК в ассоциации с альбумином. Безусловно, динамика содержания и глюкозы, и НЭЖК, и инсулина в полной мере определена сроками приема пищи, рис. 4.13.

Внутривенное введение добровольцам НЭЖК + альбумин всегда блокирует поглощение клетками глюкозы, инициирует гипергликемию и гиперинсулинемию. В свою очередь, внутривенная инфузия глюкозы и развившаяся гипергликемия: а) содержание НЭЖК в плазме крови никогда не понижают и б) не блокируют поглощение НЭЖК клетками.

Глюкозо в крови.

ммоль/л

8.0

7.5

126 7.0

6.5

108 6.0

5.5

90 5.0

4.5

72 4.0

  • 3.5
  • 3.0

Инсулин в сыворотке, пмоль/л 400

о

уровень глюкозы в крови уровень инсулина в крови '

  • 1 пища, богатая крахмалом ([глюкоза],,) пища, богатая сахорозой (глюкоза-фруктоза)
  • - 350
  • 1 * I ‘ 1 * 1
  • М Ч 0

мг/дл 7:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Т завтоок Т ланч

обед

Рис. 4.13. Динамика содержания глюкозы и инсулина в плазме крови на протяжении суток в зависимости от особенностей пищи

Регуляция окисления митохондриями ацил-КоА образованного из ЖК и глюкозы, из пирувата на аутокринном уровне, функция цикла Рендла

Эти данные помогают понять, что цикл Рендла, цикл ЖК <-> глюкоза, чередование окисления в митохондриях ацетил-КоА, образованного из ацетата (из ЖК) и из пирувата (из глюкозы), функционирует только на аутокринном уровне, в клетках, но не в ПС клеток, тем более не на уровне организма. С позиций филогенетической теории общей патологии, как это подробно изложено нами ранее, обеспечение митохондрий субстратами на самых ранних ступенях филогенеза, на уровне Архей гетеротрофов и первых ранних бактерий аутотрофов, проходило последовательно. Самые древние организмы — Архей (абсолютные гетеротрофы) миллионами лет в качестве субстрата для наработки митохондриями АТФ использовали только ацетат, еще неорганического (минерального) происхождения, согласно биогеохимической теории В.И. Вернадского.

Глюкозу же миллионами лет позже только начали синтезировать бактерии — «первые» аутотрофы. Реакции гликолиза, образование из глюкозы лактата —» пирувата —> ацетил-КоА произошло еще миллионами лет позже. Такая индукции субстратом в филогенезе на протяжении миллионов лет и сформировала ту особенность взаимоотношения субстратов образования ацетил-КоА еще на аутокринном уровне, при которой клетки не начнут поглощать глюкозу, если есть возможность поглощать НЭЖК. Митохондрии же клеток продолжат окислять ЖК и поглощать ЖК, и только при отсутствии в цитоплазме НЭЖК, на уровне клеток (аутотрофном уровне) сработают биохимические механизмы гуморальной регуляции, и клетка начнет образовывать ацетил-КоА для окисления в митохондриях из глюкозы. Неправомерно говорить о функции цикла Рендла ЖК <-> глюкоза даже на уровне ПС клеток, тем более на уровне организма. Цикл Рендла — это регуляция конкурентного взаимоотношения субстратов для наработки митохондриями АТФ только на аутокринном, клеточном уровне, рис. 4.14.

В каждом органе, при разной патологии, резистентность к инсулину реализована по-разному. При МС, синдроме переедания, это неспособность филогенетически позднего инсулина блокировать усиление секреции НЭЖК филогенетически более ранними, независимыми от инсулина ВЖК сальника. И сколь длительно продлится постоянно повышенное содержание НЭЖК в межклеточной среде in vivo, столь длительно клетки не будут поглощать глюкозу. В условиях формирования МС повышенный уровень НЭЖК в плазме крови в течение всего времени реализации биологической функции трофологии,

Цикл ЖК

Рис. 4.14. Цикл ЖК<-»глюкоза (цикл Рендла) в миоците:

1 — гексокиназа; 2 — фосфофруктокиназа; 3 — пируватдегидрогеназа

биологических реакций экзотрофии и эндотрофии, т.е. постоянно блокирует поглощение клетками глюкозы и инициирует состояние резистентности к инсулину. Гипергликемия плазмы крови, в свою очередь, усиливает секрецию инсулина (3-клетками островков Лан-герганса. О формировании сахарного диабета у пациента обоснованно говорить только тогда, когда длительная гипегликемия — самый ранний в филогенезе регулятор поглощения клетками глюкозы (по градиенту концентрации) и активатор синтеза инсулина, не начнет истощать функцию (3-клеток островков. До этого момента все миллионы пациентов страдают МС и симптомом резистентности к инсулину, но никак не диабетом второго типа. Это потепсе.

Формирование на поздних ступенях филогенеза функционально столь сложного рецептора к И НС на мембране инсулинзависимых клеток, создает дополнительные трудности при реализации действия гормона. Кроме повышенной концентрации НЭЖК, иными липидами, которые могут вызвать ИР при висцеральном ожирении и МС, являются сфинголипиды. Синтез их определяет наличие длинноцепочечных НЖК (С 18:0 стеариновой НЖК); они инициируют ключевой его этап — конденсацию стеарил-КоА + серин. Биосинтез сфинголипидов (эфиров ЖК со спиртом сфингозином) активирует фактор некроза опухоли-а, глюкокортикоиды и избыток длинноцепочечных НЖК. Они нарушают действие инсулина путем ингибирования протеинкиназ в каскаде биохимических реакций передачи сигнала инсулина в клетки. Рецептор ИНС состоит из четырех субъединиц, связанных дисульфидными связями, рис. 4.15. Две а-субъ-единицы располагаются снаружи плазматической мембраны; две другие (3-субъединицы через мембрану входят в цитоплазму. Инсулин связывается с наружными субъединицами, при этом Р-субъединицы подвергаются фосфорилированию; филогенетически поздний рецептор к ИНС является сложным, энзимзависимым. В системе передачи сигнала происходит активация одних ферментов и одновременно ингибирование ферментов фосфорилирования протеинов. Инсулин регулирует метаболизм глюкозы в клетках путем формирования дефицита в цитоплазме ЖК; путем снижения окисления митохондриями ЖК, вынуждая клетки окислять глюкозу. После связывания инсулина с рецептором и выставления на мембрану дополнительного количества ГЛЮТ4 активированное поглощение клетками глюкозы увеличивается пропорционально развитию гликопении и увеличению градиента концентрации глюкозы межклеточная среда <-> цитозоль. Это проявляется только в инсулинзависимых клетках, в первую очередь, в скелетных миоцитах.

Лептин и адипонектин — гуморальные регуляторы размеров ВЖК и числа подкожных адипоцитов in vivo на поздних ступенях филогенеза.

Рис. 4.15. Структура филогенетически позднего, опосредованного активностью ферментов рецептора к инсулину и основы его действия

Рассмотрение патогенеза МС с позиций филогенетической теории общей патологии дает представление о различии становления в филогенезе и разной биологической роли висцеральной и подкожной жировой клетчатки. На ранних ступенях филогенеза ПС эн-тероцитов (энтероциты тонкого кишечника + жировые клетки РСТ сальника) сформировалось для реализации биологической функции трофологии, биологических реакций экзотрофии (всасывание ЖК энтероцитами) и эндотрофии (секреция ЖК жировыми клетками РСТ). В биологической реакции экзотрофии в энтероцитах происходит ресинтез в ТГ принятых с пищей ЖК, а в гепатоцитах синтез ЖК in situ de novo из углеводов пищи и запасание их в жировых клетках сальника. В биологической реакции эндотрофии происходит гидролиз запасенных в жировых клетках ТГ, освобождение в межклеточную среду НЭЖК, поглощение всеми клетками in vivo, синтез в митохондриях АТФ для обеспечения энергией реакций метаболизма.

Из внутрисосудистого пула межклеточной среды часть НЭЖК поглощают гепатоциты, этерифицируют ЖК в состав ТГ, далее апоВ-100 связывает ТГ в состав олеиновых и пальмитиновых ЛПОНП. Параметры паракринного сообщества энтероцитов отработаны на ранних ступенях филогенеза, при жизни в третьем мировом океане, когда переедание было практически недостижимо. Вся регуляция биологической функции трофологии, как экзотрофии, так и эндотрофии, локализована на уровне паракринных сообществ. И регуляция только последней из функций — функция локомоции, включая систему инсулина, регуляция функций ВЖК и подкожных адипоцитов стали регулированы на уровне организма.

На поздних ступенях филогенеза при становлении функции локомоции (движение за счет поперечнополосатой, скелетной мускулатуры) произошло формирование системы инсулина. Роль инсулина — энергетическое обеспечение субстратами биологической функции локомоции, включая формирование нового депо жировой ткани подкожных адипоцитов, запаса субстратов для скелетных миоцитов — НЖК + МЖК в форме неполярных ТГ. При становлении функции локомоции произошло формирование и замкнутой системы кровообращения. Для реализации этой функции И НС in vivo сформировал пул инсулинзависимых клеток: скелетные миоциты, кардиомиоциты, перипортальные гепатоциты и подкожные адипо-циты. Все они стали синтезировать и выставлять на мембрану рецепторы к инсулину и инсулинзависимые ГЛЮТ4. Для запасания субстратов энергии для функции локомоции на поздних ступенях филогенеза произошло: а) формирование пула адипоцитов подкожной жировой ткани и б) системы Л ПОН П; это высокопроизводительная система запасания в адипоцитах только НЖК + МЖК.

Мы полагаем, что филогенетически поздний гуморальный медиатор лептин на уровне организма призван регулировать оптимальные размеры филогенетически ранних, запрограммированных в онтогенезе висцеральных жировых клеток. Несоблюдение этого условия влечет за собой висцеральное ожирение, «эндоплазматический стресс», высокое содержание в межклеточной среде пула НЭЖК и СЖК в форме мицелл, повышение АД, гиперТГ, гипергликемию, гиперинсулинемию и ИР, т.е. формирование МС, синдрома переедания. Одновременно гуморальный медиатор адипонектин, опять-таки на уровне организма, призван определять in vivo оптимальное количество клеток in vivo, чаще всего количество адипоцитов в подкожном жировом депо. Несостоятельность функции адипонектина и механизмов обратной связи на уровне гипоталамуса заложены в патогенез синдрома ожирения.

Рассматривая особенности метаболических пандемий в странах Средиземноморья, можно видеть, что существенное снижение частоты атеросклероза все-таки сочетается с высокой частотой МС. Это указывает, что самая совершенная антиатерогенная диета может способствовать развитию МС, если количество ее превышает параметры физиологии. Происходит в тех случаях, когда самой совершенной по составу ЖК, самой антиатерогенной пищи оказывается больше, чем физиологичные потребности организма. Метаболический синдром — сформированный в течение миллионов лет, на многих ступенях филогенеза, синдром переедания физиологичной по всем параметрам пищи, за исключением ее количества. Это и составляет основу лечения и профилактики метаболического синдрома. Основа лечения и эффективной профилактики МС, синдрома переедания — это ограничение приема пищи. Однако если переедание длится годами, вероятно, в определенном числе наблюдений, одной диетотерапии может оказаться недостаточно, и на повестку дня будет поставлен вопрос о необходимости гиполипидемической терапии. Этот вопрос клинические биохимики и липидологи решают индивидуально.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >