СВОБОДНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ В МЕЖКЛЕТОЧНОЙ СРЕДЕ. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ФОРМИРОВАНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

Как следует из филогенетической теории общей патологии, в филогенезе последовательно произошло формирование регуляции метаболизма раздельно на трех уровнях; а) аутокринном — в каждой из клеток; б) на уровне паракринных сообществ (ПС) клеток — структурных и функциональных единиц каждого из органов и в) в организме. Семь биологических функций in vivo (биологическая функция трофологии — питания, функция гомеостаза и эндоэкологии, биологическая функция адаптации и функция продолжения вида, функция локомоции и когнитивная функция интеллекта) реализуют многие биологические реакции. Все варианты патологии in vivo — это нарушения биологических функций и биологических реакций при едином алгоритме формирования патогенеза метаболических пандемий заболеваний.

Когда мы обсуждаем становление в филогенезе последовательных, взаимосвязанных вариантов регуляции, которыми являются : а) гуморальная; б) нейрогуморальная; в) нейрогормональная; г) вегетативная — симпатическая, парасимпатическая и г) проведение нервного импульса, надо расставить их в последовательности становления на ступенях филогенеза. Одновременно столь же рано началось становление и гидродинамической регуляции. Регуляция физико-химических и биохимических реакций метаболизма потоком крови началась на уровне ПС клеток при функции еще локальных перистальтических насосов. Далее последовало формирование незамкнутой системы перфузии межклеточной средой еще по незамкнутому контуру; позже сформировалась система лимфо-, гемолимфо-и кровообращения на уровне органов и систем. В онтогенезе гидродинамическая регуляция метаболизма продолжается столь долго, что становится причиной летального исхода при разных по этиологии заболеваниях. Не столь много реальных причин смерти, и нарушение гидродинамической регуляции метаболизма, функции сердечно-сосудистой (с позиций биологии, сосудисто-сердечной) системы является наиболее частой.

На уровне организма регуляция гидродинамики в форме физического фактора, повышения АД в проксимальном отделе артериального русла является эффективной биологической реакцией компенсации, в первую очередь в реализации биологической функции адаптации. Гидродинамическое давление в дистальном отделе артериального русла дифференцированно, локально, с ранних ступеней филогенеза компенсирует нарушения метаболизма, нормализует микроциркуляцию в дистальном отделе артериального русла и биологическую реакцию метаболизм <-» микроциркуляция (М <-> М). Если гуморальной и гидродинамической регуляции (компенсации) в ПС, в органах, в дистальном отделе артериального русла оказывается недостаточно, с уровня организма, из сосудодвигательного центра следует симпатическая, эфферентная иннервация на сердце. Далее следует системное повышение АД в проксимальном отделе артериального русла, в филогенетически поздних артериях эластического типа.

Далее системное повышение АД в проксимальном отделе артериального русла, к сожалению, не устраняет, а физически «продавливает» нарушенную микроциркуляцию, не нормализуя при этом первичные нарушение биологической реакции эндотелийзависимой вазодилатации в дистальном отделе русла, устраняя на время нарушения биологической реакции М <-» М. По сути: на не отрегулированное, а физически просто преодоленное (продавленное) нарушение биологической реакции М <-> М в дистальном отделе артериального русла наслаивается второе нарушение — повышение АД в проксимальном отделе и системное повышение гидродинамического давления по всем дистальном отделе. Казалось бы все нормализовано, но это только кажется: одно нарушение вторым нарушением исправить не удается.

В отличие от локальной, гидродинамической, «мягкой» компенсации, которую инициируют локальные перистальтические насосы и биологическая реакция эндотелийзависимая вазодилатация, компенсируя нарушения метаболизма локально (там, где они возникают) — в дистальном отделе артериального русла, АД с уровня организма действует системно и неспецифично. АД повышает гидродинамическое давление вначале во всем проксимальном отделе артериального русла, а затем столь же системно во всем дистальном отделе артериального русла, во всех ПС и органах, включая те:

  • а) в которых биологическая реакция М <-» М реально нарушена и реально требует компенсации;
  • б) в которых биологическая реакция М <-» М не нарушена. В ПС клеток и в органах, которые располагают локальными системами гидродинамики и регулируют все их функциональные параметры, компенсаторное повышение АД в проксимальном, а далее и гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла оказывает явно афизиологичное действие.

С уровня организма, компенсаторное повышении АД в проксимальном отделе и далее системно и в дистальном отделе артериального русла, в которых метаболизм не нарушен, и является причиной вторичной патологии в органах, которые при метаболической АГ мы именуем органами-мишенями. Это:

  • а) почки с локальной регуляцией гидродинамики локального пула первичной мочи;
  • б) головной мозг с регуляцией локальной гидродинамики пула спинномозговой жидкости;
  • в) легкие с регуляцией гидродинамики малого круга кровообращения и
  • г) плацента с регуляцией гидродинамики локального пула амниотической жидкости.

На постаналитическом этапе клинической биохимии, при построении диагноза у молодых пациентов с эссенциальной, метаболической АГ важно установить, какова этиология патологического процесса, который нарушил метаболизм в ПС, органе и микроциркуляцию в дистальном отделе артериального русла, и провести топическую диагностику афизиологичного процесса.

Какова этиология, патогенез и локализация того афизиологичного процесса, того нарушения биологической функции М <-> М, для компенсации которого оказалось недостаточно возможностей на уровне ПС, биологической реакции эндотелийзависимой регуляции микроциркуляции в дистальном отделе артериального русла и необходима компенсация с уровня организма, с ядер гипоталамуса, сосудодвигательного центра на сердце (центральный насос), и повышение АД в проксимальном отделе артериального русла?

Когда мы говорим об АГ как о «болезни цивилизации», как о «метаболической пандемии», мы имеем в виду эссенциальную, метаболическую АГ. Основу патогенеза ее составляют, мы полагаем, нарушения биологической реакции МеМв дистальном отделе артериального русла, на уровне артериол мышечного типа — перистальтических насосов в ПС клеток. С позиций филогенетической теории общей патологии, эссенциальную АГ (рис. 6.1) оправдано называть метаболической.

Нарушение биологической реакции М <-» М происходит в результате изменения нескольких биологических функций: 1) биологической функции гомеостаза; 2) функции трофологии; 3) биологической функции эндоэкологии и 4) биологической функции адаптации. Основу регуляции биологической реакции М <-» М in vivo составляет биологическая реакция эндотелийзависимой вазодилатация в каждом из ПС, в каждом из органов. Она раздельно регулирует функцию каждого из

Рис. 6.1. Локальные пулы межклеточной среды, гидродинамику которых регулируют органы; при метаболической АГ они становятся органами-мишенями: почки, головной мозг, плацента и легкие. ПН — локальные перистальтические насосы

СЕРДЦЕ ( центральный насос )

миллионов периферических, перистальтических насосов в каждом ПС при действии гуморальных медиаторов — вазоконстриктора эндотел ина и вазодилататора оксида азота (N0). Через миллионы лет, на филогенетически более позднем, более высоком уровне регуляции биологической реакции М <-> М, на уровне организма, гуморальное, химическое и биохимическое действие медиаторов дополнено функцией нейрогуморальной (симпатическая и парасимпатическая) вегетативной иннервации, а также действием физического фактора — гидродинамического давления в замкнутой системе кровотока.

В афизиологичных ситуациях in vivo компенсация нарушений биологической реакции МоМв отдельных ПС и дистальном отделе артериального русла происходит на филогенетически позднем уровне — на уровне организма. Эту регуляцию осуществляет афферентная -э эфферентная, симпатическая, вегетативная иннервация с уровня сосудодвигательного центра на сердце (центральный насос). Сердце же нормализует биологическую реакцию МнМвПСи органах путем повышения АД в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа. Компенсаторное, системное повышение АД происходит при реализации физического фактора — давления, «продавливания». Оно нормализует биологическую реакцию М <-» М путем увеличения АД вначале в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа и далее гидродинамического давления в дистальном отделе, в артериолах мышечного типа. При этом локальное нарушение биологической реакции эндотелийзависимой вазодилатации остается нарушенным. N0 не дилатирует артериолу мышечного типа, физиологично не нормализует биологическую реакцию М <-» М. АД продавливает арте-риолу мышечного типа, физически (насильственно) восстанавливая, таким образом, биологичскую реакцию М <-> М.

Локальные нарушения биологической реакции М <-» М могут происходить в каждом ПС; каждое из ПС, каждый из органов in vivo сформирует вначале локальную, гуморальную компенсацию медиаторами в рамках возможностей биологической реакции эндоте-лийзависимой вазодилатации. Если результата нет, афферентная вегетативная сигнализация с локальных интеро- и барорецепторов достигает ядер гипоталамуса и продолговатого мозга. В них афферентная импульсация инициирует эфферентную, симпатическую стимуляцию на сердце. Результатом является системное повышение АД в начале в проксимальном отделе, далее системно и в дистальном отделе артериального русла. И это не зависит от того, в каком ПС, органе нарушена биологическая реакция М <-> М. «Расплачиваться» же за неоптимальную физическую системную компенсацию локальных нарушений биологической реакции М <-» М в дистальном отделе артериального русла приходится органам-мишеням.

При метаболической ЛГ органами-мишенями являются: почки, головной мозг, легкие, плацента и сердце. Длительная симпатическая иннервация с уровня сосудодвигательного вынуждает сердце (центральный насос) годами работать «на износ», вплоть до формирования патогенеза компенсаторной, но фактически «злокачественной» гипертонии. И в терминальной стадии почечной недостаточности компенсаторная реакция на уровне организма в форме гидродинамической регуляции «сверху» надеется хотя бы в минимальной степени восстановить (компенсировать) биологическую функцию эндоэкологии, биологической реакции экскреции в нефронах путем физиологичного, порой «запредельного» повышения АД.

С позиций филогенетической теории общей патологии, нет оснований говорить, что какой-то из органов реально вовлечен в регуляцию АД; на ступенях филогенеза ни оснований, ни условий для такой регуляции нет. Напротив, с уровня организма, системное повышение АД в проксимальном отделе артериального русла может компенсировать нарушение метаболизма, биологической реакции М нМв каждом ПС, в каждом из органов. Повышение АД, артериальная гипертонияэто компенсаторное регуляторное воздействие с уровня организма, направленное на нормализацию нарушенной биологической функции или биологической реакции в ПС и органе.

Инициируют биологическую реакцию М <-» М:

  • а) локальные нарушения химических и биохимических реакций метаболизма in situ и афизиологичные изменения четырех биологических функций в ПС и органах;
  • б) нарушение физико-химических параметров локального пула внутрисосудистой среды, снижение гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла, в артериолах мышечного типа. Как правило, физиологично, действия локальных гуморальных медиаторов, формирования компенсаторной реакцию на уровне ПС и органов включает локальную биологическую реакцию (ренин —> —> ангиотензин II —» альдостерон) с целью компенсации нарушения биологической реакции М <-» М, в подавляющем числе ситуаций, оказывается достаточно, рис. 6.2.

Если компенсировать нарушения в ПС и органах не удается, на более позднем в филогенезе, более высоком уровне организма следует:

  • а) гуморальная и афферентная сигнализация с интеро- и барорецепторов вегетативной нервной системы — из локальных прямо ПС в нейросекреторные ядра гипоталамуса;
  • б) гуморальное (нейрогуморальное) воздействие на сосудодвигательный центр продолговатого мозга;
  • в) эфферентная симпатическая стимуляция на сердце (барорегулятор на уровне организма);
  • г) системное повышение АД в филогенетически позднем проксимальном отделе артериального русла;
  • д) «компенсация» нарушений биологической реакции М <-> М в дистальном отделе русла путем системного повышения гидродинамического давления — системная компенсация локальных нарушений.

Вазоконстрикторам звено Вазодилатирующее звено

Рис. 6.2. Гуморальная регуляция биологической реакции метаболизм <-> микроциркуляция и первичная компенсация нарушений

на уровне ПС клеток и органов

Однако с уровня организма, из проксимального отдела артериального русла, компенсация нарушения биологической функции М <—» М происходит не локально, как это оптимально, а путем системного повышения гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла, во всех артериолах мышечного типа. Системная биологическая реакция компенсации с уровня организма не столь редко является не в полной мере физиологичной, рис. 6.3. Какие же основания имеются для обсуждения биологической реакции МнМи прочтения особенностей патогенеза метаболической АГ, которая формируется при метаболическом синдроме?

Активация осмс рецепторов

Повышение осмоляльности плазмы крови

Снижение

кровенаполнения

сосудов

I

Активация

барорвцепторов

е

Гипоталамус

Амтиднуретический гормон (вазолрессим)

Реабсорбция Гипергликемия Сужение кровеносных

воды в почках Гемокоагуляция сосудов

Рис. 6.3. При неэффективной локальной компенсации биологической реакции метаболизм <н> микроциркуляция на уровне ПС и органов формируется

компенсация с уровня организма

Неэтерифицированные и свободные ЖК плазмы крови и нарушение биологической реакции метаболизм <-> микроциркуляция

Нарушение биологической реакции М <-> М происходит, в частности, при повышении содержания ЖК в плазме крови и межклеточной среде, при активации липолиза в филогенетически ранних ВЖК и поздних подкожных адипоцитах, которые физиологично перегружены депонированными ЖК. Длительное повышение в плазме крови содержания ЖК в форме полярных НЭЖК, как и накопление ЖК в форме ТГ в ВЖК, являются реальными факторами риска АГ. Активация липолиза, гидролиза ТГ в составе ВЖК при действии филогенетически ранних гуморальных, гормональных медиаторов повышает в межклеточной среде содержание НЭЖК. В гидрофильной среде кровотока НЭЖК специфично связывает липидпереносящий белок альбумин.

Повышение содержания НЭЖК в крови происходит при:

  • а) метаболической АГ и метаболическом синдроме;
  • б) ожирении — избыточном накоплении ТГ в подкожных инсулинзависимых адипопитах;
  • в) состоянии резистентности клеток к инсулину (ИР);
  • г) сахарном диабете первого и второго типов.

Высокое содержание НЭЖК при метаболическом синдроме, синдроме Кушинга и приеме глюкокортикоидов, при феохромоцитоме, активации синтеза катехоловых аминов и биологической реакции стресса. У крыс повышение концентрации НЭЖК в воротной вене в условиях локальной инфузии ЖК повышает АД. Если крысам в течение часа переливают олеиновую мононенасыщенную ЖК (МЖК), олеат натрия, C18:l-Na, раздельно в v. porta и v.femoralis, повышение АД продолжается три дня. При инфузии МЖК в воротную вену увеличение АД превышает 30 мм рт. ст.; при вливании в бедренную вену — 13 мм рт. ст. И АД не меняется при введении в вену короткоцепочечной каприловой НЖК (C8:0-Na).

При действии олеиновой МЖК у крыс в плазме крови возросло содержание норадреналина, адреналина и кортикостерона. Эти изменения сопровождает активация вегетативной, симпатической нервной системы и компенсаторная реакция на уровне организма; активность ренина возросла при вливании МЖК в портальную вену. Не изменилась активность ферментов цитолиза — истечение из ге-патоцитов аланин- и аспартатаминотрансферазы, а также ЛДГ.

В клинике за 4 ч инфузии добровольцам эмульсии Интралипид (соевые ТГ + симметричные ФЛ яичного желтка + глицерин и гепарин) содержание НЭЖК и ТГ возросло в 5 раз. Концентрация глицерина увеличилась в 20 раз за счет содержания его в Интралипиде; концентрация глюкозы не изменилась. Столь большое количество в крови НЭЖК не может связать альбумин; содержание же альбумина в крови in vivo увеличить не получится. Освобожденные при действии постгепариновой липопротеинлипазы и липолизе ЖК формируют:

  • а) пул НЭЖК + альбумин и б) пул свободных ЖК (СЖК); последние спонтанно формируют в гидрофильной среде плазмы крови мицеллярные структуры. При переливании эмульсии Интралипид содержание в крови лептина недостоверно снизилось, уровень инсулина возрос. Концентрация изопростанов (эйкозаноидов) и альдосте-рона недостоверно увеличилась; содержание в плазме крови ангио-тензина-П не изменилось. У пациентов произошло повышение АД; достоверных изменений, по сравнению с пациентами, которым переливали ту же дозу глицерин + гепарин в изотоническом NaCl (350 мосмоль), не выявлено. Моделирование гипертриглицеридемии и избытка НЭЖК:
  • а) повышает АД и частоту сердечных сокращений;
  • б) активирует симпатическую эфферентную иннервацию;
  • в) усиливает действие гуморальных медиаторов в ПС, которые стабилизируют параметры единого и внутрисосудистого пулов межклеточной среды;
  • г) формирует гемодинамический ответ.

Пациенты с диагнозом МС и повышенным содержанием НЭЖК имеют реальный риск развития АГ; при снижении же массы тела АД параллельно понижается. Использование метода компьютерной томографии и определение раздельно массы ВЖК и адипоцитов показало: фактором риска, в первую очередь, является количество ТГ в сальнике и забрюшинной клетчатке. Функциональные взаимоотношения между ВЖК, гидродинамическим давлением в дистальном отделе артериального русла, биологической реакцией М <-» М нуждаются в конкретизации. Мы полагаем, длительное увеличение в плазме крови содержания НЭЖК:

  • а) нарушает биологические реакции эндотелийзависимой вазодилатации и биологической реакции М <-» М на уровне артериол мышечного типа;
  • б) снижает гидродинамическое давление в дистальном отделе артериального русла;
  • в) увеличивает периферическое сопротивление потоку крови в дистальном отделе артериального русла;
  • г) нарушает микроциркуляцию в ПС и органах.

НЭЖК оказывают выраженное прессорное действие и у мини свиней при инфузии Интралипида.

Переливание Интралипида:

  • а) выраженно повышает содержание НЭЖК в плазме крови;
  • б) увеличивает периферическое сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла;
  • в) понижает гидродинамическое давление в артериолах мышечного типа (локальных перистальтических насосах).

Компенсировать эти нарушения приходится с уровня организма путем повышения АД в проксимальном отделе артериального русла.

Встраивание СЖК в плазматическую мембрану эндотелия, гидрофильные липидные поры и патогенез метаболической АГ

Полярные НЭЖК в крови могут оказать физико-химическое действие ранее, чем они будут этерифицированы в ТГ или окислены в митохондриях путем (3-окисления. НЭЖК — это детергент; они могут изменять физико-химические параметры мембраны, монослоя эндотелия, изменять физико-химические особенности плазматической мембраны клеток островков Лангерганса, которые синтезируют и депонируют проинсулин (инсулин + С-пептид). К окончанию инфузии олеиновой МЖК крысам введенная доза не превышает 15% пула всех НЭЖК. Наиболее высокое содержание олеиновой МЖК в плазме крови крыс после инфузии составляло 140 мкмоль/л.

После переливания олеиновой МЖК в плазме крови крыс увеличивается содержание НЭЖК; для связывания ЖК альбумина оказывается явно недостаточно; несвязанное количество ЖК — это СЖК. Используя формулу расчета концентрации НЭЖК, определено, что физиологичное содержание НЭЖК + альбумин не бывает более 1,2 ммоль/л при физиологичной концентрации альбумина 0,5 ммоль/л. В течение короткого времени в воротной вене количество СЖК увеличивается в несколько раз. В этих условиях реально полагать формирование в плазме крови прямых гомо- (только СЖК) и гетерогенных (СЖК + полярный ХС) мицелл; альбумин не связывает СЖК в форме мицелл.

Эксперименты показали, что действие НЭЖК реализовано в дистальном отделе артериального русла; результатом этого является повышение периферического сопротивления кровотоку. Оно сходно с усилением вазоконстрикторного действия эндотелина при нарушенной секреции или активной посттрансляционной, афизиоло-гичной инактивации N0. В очаге биологической реакции воспаления. Активное наработка нейтрофилами АФК превращают биологически активный N0 в лишенный активности нитрозил. Прессорное действие НЭЖК, полагают, отчасти может быть обусловлено ингибированием активности клеточной помпы — Na+,K+-АТФазы в плазматической мембране клеток, а также блокадой корой надпочечников секреции альдостерона.

После инфузии гуморальное действие олеиновой МЖК in vivo проявляется и в повышении АД; повышение в плазме крови активности ренина отмечено у половины крыс; возможно, это вызвано изменением объема циркулирующей крови. Повышение симпатической активности in vivo сопровождает увеличение АД, повышение активности более ранней в филогенезе системы ренин —> ангиотензин II на уровне ПС, одновременно активирован и синтез гуморального медиатора альдостерона. Увеличение секреции кортико-стерона надпочечниками крыс может и прямо повлиять на секрецию адренокортикотропного гормона базофилами аденогипофиза.

Несмотря на гидрофобную структуру клеточной мембраны — бислой полярных ФЛ с конденсированным спиртом ХС, она проницаема для воды и малых гидрофильных молекул, наподобие мочевины. Это определено наличием в мембране гидрофобных пор; образуются они между молекулами полярных ФЛ, особенно в кластерах менее гидрофобных аминофосфолипидов; в клеточной мембране они окружают все интегральные белки. В мембране образуются и гидрофильные поры; происходит это при: а) встраивании в мембрану специфичных белков дефензинов — дизинфектантов и б) формировании гидрофильных пор из СЖК.

Мицеллы из СЖК встраиваются в мембрану эндотелиоцитов, формируя гидрофильные поры, стенки которых сформированы СЖК, рис. 6.4. Через неконтролируемые на аутокринном уровне поры из клеток по градиенту концентрации выходят ионы К+ и заходят №+. В гидратной оболочке ион №+ содержит семь молекул Н20; в результате гипергидратации увеличивается объем клеток эндотелия. Из плоского он приближается к кубическому; просвет ар-териол мышечного типа суживается, повышая периферическое сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла. В результате возрастает гидродинамическое давление в проксимальном отделе с целью компенсации, преодоления возросшего периферического сопротивления. Так происходит становление АД при высокой концентрации в плазме крови НЭЖК; характерно это для пациентов с метаболическим синдромом. Все изложенное в полной мере соответствует мембранной теории АГ.

б

в

Гидрофобные, гидрофильные и белковые поры в клеточной мембране

Рис. 6.4. Гидрофобные, гидрофильные и белковые поры в клеточной мембране: а — флип-флоп поглощение НЭЖК, диффузия воды и молекул через гидрофобные поры; б — гидрофильные липидные поры из СЖК; в — поры, образованные специфичными белками — дефен-зинами

Депонирование в ВЖК и адипоцитах афизиологично большого количества экзогенных и эндогенных ЖК в форме ТГ физиологичным быть не может. Избыточная индукция субстратом как в форме ЖК, так и глюкозы (углеводов) физиологичной реакцией не является. Изменения в ВЖК: а) начинаются с эндоплазматического стресса; б) продолжаются в форме биологической реакции воспаления и в) заканчиваются гибелью клеток по типу апоптоза. У пациентов с АГ только три ЖК позитивно, достоверно коррелируют с АД, это: а) С 18:0 стеариновая НЖК; б) со-7 С 16:1 пальмитолеиновая, афизиологичная МЖК и в) со-9 С20:3 эйкозатриеновая, дигомо-у-линоленовая ННЖК.

Формирование гидрофильных пор в плазматической мембране клеток после нагрузки гепатоцитов ЖК может создать условия для реализации синдрома цитолиза. Это истечение через поры содержимого цитоплазмы и свободно локализованной в ней АЛТ. Повышение содержания НЭЖК и активности АЛТ в плазме крови при липоидозе гепатоцитов чаще расценивают как начало неалкогольной жировой болезни печени и стеатоза. Через 24 часа после инфузии олеиновой МЖК в плазме крови крыс достоверно увеличивается активность АЛТ; морфологических изменений в гепатоцитах при световой микроскопии не выявлено, рис. 6.4.

Согласно филогенетической теории патологии, патогенез метаболических «пандемий», включая атеросклероз, эссенциальную АГ, синдром резистентности к инсулину (ИР), ожирение и метаболический синдром (МС) — все сформированы по единому алгоритму; однако происходило это на разных ступенях филогенеза. При общности патогенеза метаболических пандемий, каждая из них инициирована специфичными этиологическими факторами. Соответственно методологическому подходу общей патологии биологической субординации, новые способы регуляции биологических функций в филогенезе надстраиваются над ранее существующими, активно с ними взаимодействуют, но отменить действие филогенетически ранних гуморальных медиаторов более поздние регуляторы не могут. При единении становления биологических функций и реакций метаболизма на ступенях филогенеза регуляция их сформировалась на трех филогенетических уровнях: а) аутокринном — на уровне клеток; б) в паракринно (локально) регулируемых сообществах клеток (ПС), структурных единицах всех органов и в) на уровне организма.

В биологической реакции эндотрофии, при активации биологической функции адаптации, реакции стресса, НЭЖК в плазме крови пребывают в двух физико-химических формах: а) физиологичный пул НЭЖК + АЛБ и б) афизиологичный пул НЭЖК в форме мицелл; этот пул мы предлагаем называть СЖК. В условиях острого или длительного повышения содержания СЖК в плазме крови поглощение их клетками монослоя клеток эндотелия происходит явно не физиологично, рис. 6.5.

Пальмитиновая НЖК и олеиновая МЖК для клеток — основной субстрат наработки энергии, синтеза митохондриями АТФ. С ранних ступеней филогенеза клетки поглощают НЖК и МЖК пассивно, путем диффузии через бислой липидов в форме полярных, незаряженных НЭЖК; сами клетки повлиять на пассивное поглощение ЖК не могут. Поглощение клетками НЖК и МЖК в форме НЭЖК регулировано, главным образом, градиентом концентрации НЭЖК межклеточная среда : цитозоль. В цитозоле же всегда присутствуют только следовые количества НЭЖК в ассоциации с липидперенося-щими белками.

НЭЖК в форме комплексов с альбумином и мицеллы СЖК поглощают клетки монослоя эндотелия. Наличие в молекуле ЖК гидрофильной, полярной головки (карбоксильной группы) и гидрофобных углеводородных цепей определяет способность молекул образовывать мицеллы; в них полярные головки ЖК обращены наружу, а неполярные цепи упрятаны внутрь. При увеличении концентрации липидов в воде мицеллы сливаются с формированием бислоя из ЖК; толщину его определяет длина цепей ЖК, которая составляет 4—5 нм.

При увеличении концентрации СЖК в воде бислои образуют липидные структуры; могут они образовывать и бислойные липосомы. Движущей силой этого в водной среде является гидрофобное взаи-

Неполярный растворитель

? следы воды

Вода

Мицелла

классического типа

Полярная головка

г/1

т.

1 У-1

Углеводородный Обращенная мицелла хвост, Липид

Рис. 6.5. Полярная структура ЖК (в центре); прямая мицелла, образуемая ЖК в воде, (справа) и обращенная мицелла ЖК в органическом растворителе

(слева)

модействие. Эти «силы» проявляются при наличии в молекулах гидрофобных (липофильных) групп. С позиций термодинамики, в водной среде выгодно объединять гидрофобные радикалы в агрегаты для малого контакта их с водой. К силам, которые стабилизируют гидратированные агрегаты липидов, также относятся: слабое притяжение между соседними гидрофобными цепями, между диполями Н,0. Водородные связи образуются между полярными головками ФЛ.

Мицеллы СЖК афизиологично, но физико-химически обоснованно встраиваются в наружный и частично во внутренний монослой плазматической мембраны. При встраивании мицелл СЖК происходит:

  • а) нарушение физико-химических параметров клеточной мембраны;
  • б) изменение функциональной активности интегральных, встроенных в мембрану, протеинов;
  • в) нарушение функции структур, которые расположены в мембране на гидрофобных плотах (рафтах), сформированных из сфин-гомиелина и спирта ХС;
  • г) формирование локальных доменов из СЖК;
  • д) образование неконтролируемых липидных, гидрофильных пор.

Поглощение клетками эндотелия СЖК в форме мицелл происходит путем физико-химического взаимодействия, путем спонтанного «слияния» при соприкосновении. И если в настоящее время структура плазматической мембраны клеток является общепризнанной, о том, что происходило ранее на ступенях филогенеза, можно только догадываться или моделировать физико-химически. При встраивании СЖК в форме мицелл в бислойной мембране формируются локальные, афизиологичные домены, которые состоят из ЖК и структура которых отличается от окружения из ФХ. И если в плазматической мембране имеются гидрофобные поры между молекулами ФЛ, через которые свободно проходят молекулы воды и малые молекулы как мочевина, то в доменах из СЖК формируются иные, гидрофильные поры, которые не обладают избирательной проницаемостью. По сути, локальные домены из ЖК вызывают в местах встраивания изменение биологических функций. В результате этого на уровне аутокринной, паракринной регуляции в сообществах клеток и в организме происходят нарушения биологических функций гомеостаза и эндоэкологии, биологической функции трофологии и адаптации.

Свободные жирные кислоты крови, мицеллы и гидрофильные липидные поры

Через спонтанно сформированные из СЖК гидрофильные липидные поры, по градиенту концентрации, который различается в десятки раз, начинается движение ионов. В цитозоль клеток из межклеточной среды перемещается №+, а клетки столь же интенсивно, афизиологично покидают К+, формируя функциональные нарушения. Через гидрофобные поры диффундирует только вода; через гидрофильные поры происходит истечение и вход в клетки как воды, так и электролитов.

Формирование афизиологичного пути вхождения в цитозоль №+ и Са++через липидные, гидрофильные поры находится вне таких физиологичных процессов как: а) пассивная, б) облегченная диффузия и в) активное рецепторное поглощение клетками субстратов, ионов и биологически активных гуморальных медиаторов. Полагают, что мембраны одноклеточных на ранних ступенях филогенеза, вероятно, были сформированы из бислоя ЖК наподобие бислойных ли-посом. Введение животным в вену СЖК без альбумина вызывает быструю гибель животных при нарушении специфичных параметров эндотелия.

Вислой ФЛ, главным образом ФХ, составляет основу плазматической мембраны клеток; непрерывность мембраны определяет постоянный объем, барьерные и механические их свойства. Вислой может быть и нарушен с образованием дефектов; это меняет все параметры плазматической мембраны клеток, включая проницаемость и функцию интегральных протеинов. Моделирование гидрофильной липидной поры позволяет рассмотреть весь процесс в динамике. Липидные, гидрофильные поры, кроме нарушения проницаемости мембран, реализуют биологические функции адаптации, биологическую реакцию стресса на уровне паракринных СК. Гидрофильные липидные поры изменяют регуляцию гидродинамического давления в проксимальном отделе артериального русла, величину АД.

Примером дестабилизации биологических мембран является гемолиз эритроцитов; на начальном этапе происходит набухание клеток в гипотонической среде в результате действия сил осмотического давления. Если размеры гидрофильных пор меньше критического, они способны закрываться; неограниченный рост поры разрушает мембрану. В эксперименте продолжается выяснение функции больших пор и различие между гидрофобными и гидрофильными порами. Отмечено выраженное различие проницаемости бислоя ЖК для гидратированных ионов №+ и молекул воды; различие достигает нескольких порядков. Это указывает, что липидные, гидрофильные поры могут иметь размеры, недостаточные для выхода больших гидратированных ионов, но доступные для прохождения более мелких ионов электролитов и воды. При этом клетки продолжают реализовывать афизиологичную функцию. СЖК в небольшом количестве содержат плазматические мембраны многих клеток, за исключением бислойной мембраны митохондрий и однослойной мембраны ли-зосом. При фазовых переходах в липидах, в первую очередь, функционируют те поры, диаметр которых не превышает 2 нм. Они могут нарушить функцию плазматической мембраны и повысить осмотическое давление в цитозоле эндотелия при увеличении содержания гидратированного №+. При этом стенки липидных, гидрофильных пор образованы как из СЖК, так и из ФЛ. При вхождении в цитозоль №+ вместе с ним входят семь молекул воды в форме гидратной оболочки иона, инициируя увеличение объема клетки за счет повышения осмотического давления в цитозоле, рис. 6.6.

Афизиологичные гидрофильные липидные поры формируются и в мембране митохондрий. Инициирует их образование избыточное количество пальмитиновой НЖК в форме мицелл при взаимодействии с Са++. Гидрофобными, связывающими Са++, являются мицеллы из НЖК — С 16:0 пальмитиновой, С 18:0 стеариновой НЖК. Только длинноцепочечные насыщенные СЖК связывают Са++ с коэффициентом сродства, который в десятки раз выше, чем для иных ЖК и липидов. Только эти НЖК, в отличие от МЖК и ННЖК, инициируют неспецифичную (не через специфичные Са-каналы) проницаемость для Са++ в клеточных мембранах и органеллах — митохондриях и лизосомах.

СЖК и Са++ определяют не только проницаемость бислоя мембран, но и чувствительность к циклоспорину А в митохондриях печени и головного мозга. Конденсация спирта ХС в мембране между

Формирование коротких (А) и длинных гидрофильных липидных пор (В) одновременно из ЖК и ФЛ и вид на гидрофильную мембрану сверху с поверхности мембраны (С)

Рис. 6.6. Формирование коротких (А) и длинных гидрофильных липидных пор (В) одновременно из ЖК и ФЛ и вид на гидрофильную мембрану сверху с поверхности мембраны (С)

молекулами ФЛ не изменяет липидные, гидрофильные поры. Нагрузка липосом кардиолипином усиливает вызванную пальмитиновой НЖК и ионами Са++ проницаемость бислоя липидов мембране. В мембране митохондрий связывание красителя (нонил акридиновый оранжевый) с кардиолипином ингибирует образование гидрофильных липидных пор и вхождение в клетку Са++. Только СЖК в форме мицелл с высоким сродством к Са++ инициируют неспецифичную пальмитиновая НЖК и ионы Са++ зависимую проницаемость мембраны. ННЖК и ПНЖК, которые слабо связывают Са++, не образуют гидрофильные липидные поры в мембранах. Как следует из рис. 6.7. связывание Са++ с анионами пальмитиновой НЖК в мембране приводит к обособлению комплексов пальмитиновая НЖК + Са++, которые становятся меньше по площади, формируя липидные поры. Кроме Са++, иные двухвалентные катионы могут вызывать открытие пальмитинзави-симых липидных пор в мембранах. В экспериментах с липосомами и эритроцитами ионы 8г, Ва, Мп и N1 активно формируют липидные поры. В митохондриях образование липидных, гидрофильных пор индуцируют только ионы стронция; органеллы поглощают их через каналы для Са++.

Пальмитиновая НЖК является натуральным, активным индуктором биологической реакции апоптоза. Добавление ее к культуре клеток приводит к выделению в цитоплазму протеинов митохондрий — индукторов апоптоза. Это происходит только при открытии в мембране митохондрий липидных, гидрофильных пор, индуцированных пальмитиновая НЖК + Са++. При открытии этих пор происходит выход из органелл цитохрома С и активных форм 02. Наиболее часто липидные, гидрофильные поры пальмитиновая НЖК + + Са++ поры не нарушают функцию клеток, поскольку существуют недолго. В процессе формирования гидрофильных липидных пор и гибели клеток по типу апоптоза митохондрии продолжают синтез АТФ; только при возможности обеспечения клеток энергией возможна гибель клеток по типу генетически запрограммированного апоптоза.

Образование липидной, гидрофильной поры в мембране липосом при взаимодействии избытка пальмитиновой, стеариновой НЖК с ионами Са

Рис. 6.7. Образование липидной, гидрофильной поры в мембране липосом при взаимодействии избытка пальмитиновой, стеариновой НЖК с ионами Са++

Монослой эндотелия, клеточная помпа и патогенез мембранной формы артериальной гипертонии

При афизиологично большой массе ЖК в форме ТГ в ВЖК сальника, при активации гидролиза ТГ в филогенетически ранних ПС, количество освобождаемых в кровоток НЭЖК оказывается столь большим, что альбумин физически не в состоянии связать их все. Липидные, гидрофильные поры, образованные из СЖК, существуют недолго; они спонтанно закрываются. Однако пока в плазме крови циркулируют СЖК в форме мицелл, функция гидрофильных пор будет продолжаться. В плане компенсации клетки эндотелия увеличивают активность «клеточной помпы» — №++-АТФазы. Она призвана поддерживать оптимальные размеры клеток при изменении осмотических параметров внешней среды, крови и межклеточной среды.

Когда при встраивании в мембраны эндотелия мицелл СЖК формируются гидрофильные липидные поры, в клетки нерегулируемо диффундируют ионы №+ и вода в содержимом гидратных оболочек; высота клеток эндотелия увеличивается. В артериолах мышечного типа это приводит к сужению просвета артериол и повышению периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе артериального русла. Далее, после афферентной сигнализации с периферийных барорецепторов из ПС прямо в регуляторные центры продолговатого мозга, последует симпатическая эфферентная сигнализация на центральный насос — сердце и следует компенсаторное повышение АД в проксимальном отделе артериального русла. Так при:

  • а) афизиологичном питании, избыточном количестве физиологичной по всем параметрам пищи как нарушении биологической реакции экзотрофии;
  • б) патофизиологичном формировании мицелл при избыточном количестве СЖК в форме мицелл;
  • б) афизиологичном встраивании в плазматическую мембрану мицелл клетками монослоя эндотелия, формируется, мы полагаем, особая форма АГ, этиологическим фактором которой является избыточное количество поедания физиологичной по всем компонентам пищи.

Формирование в мембране липидных, гидрофильных пор является процессом общебиологичным; так действуют антибиотики животного происхождения — дефенсины. Это пептиды из 6—40 аминокислотных остатков; у человека их синтезируют клетки Панета в стенке слепой кишки. В нейтрофилах, которые обладают множеством антибактериальных механизмов, дефенсины обеспечивают неспецифичную антибактериальную защиту. Дефенсины встраиваются в мембрану бактерий и формируют нерегулируемые ионные каналы — липидные гидрофильные поры, что и является причиной гибели бактерий, рис. 6.8. Таким же образом реализовано и бактериостатическое действие фузафунгина — антибиотика грибов. Формирование в плазматической мембране животных липидных, гидрофильных пор отработано на ранних ступенях филогенеза. Бактерицидный белок колицин Е1 образует липидные гидрофильные поры — афизиологичные ионные каналы в мембранах. Это может сочетаться и с образованием спиральных структур из молекул полипептидов. Колицин Е1 эффективно встраивается в бислой мембраны из липидов при низких значениях pH. Повышение pH увеличивает количество гидрофильных липипдных пор, инициируя гибель бактерий, рис. 6.8.

Встраивание в мембрану НЖК в форме мицелл инициирует перемещение ФЛ из наружного монослоя липидов во внутренний; это активирует диффузию ионов через мембрану по градиенту концентрации межклеточная среда —> цитозоль. Включение в везикулы липидов с выраженной кривизной (лизофосфатидилхолин) увеличивает число липидных гидрофильных пор, проницаемость мембраны, вхождение в цитозоль Са++, №+ и истечение К+. Патология плазматических мембран эндотелия формируется также при:

  • а) афизиологичной активации липолиза в ВЖК и подкожных ади-поцитах;
  • б) увеличении в межклеточной среде содержания НЭЖК выше возможностей связывающей способности АЛБ;
  • в) формировании мицелл, которые формируют в мембране эндотелия липидные, гидрофильные поры. Через эти поры, неконтролируемо для клеток, по градиенту концентрации, из цитозоля выходят ионы К+, а в цитозоль входят ионы №+, Са++ и Н20.

Ю.В. Постнов и С.Н. Орлов никогда не говорили о липидных гидрофильных порах. Они изложили наследуемую патологию транс-

Действие антибиотика дефенсина — формирование в мембране бактерий гидрофильных липидных пор с последующей их гибелью. Встраивание в наружный бислой (верх) и формирование поры (низ)

Рис. 6.8. Действие антибиотика дефенсина — формирование в мембране бактерий гидрофильных липидных пор с последующей их гибелью. Встраивание в наружный бислой (верх) и формирование поры (низ)

порта ионов через плазматическую мембрану и избыточное накопление №+ и Са++ в цитозоле гладкомышечных клеток артериол мышечного типа. Они писали о спастическом состоянии артериол мышечного типа в дистальном отделе артериального русла. Далее следует:

  • а) увеличение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе артериального русла;
  • б) повышение АД в проксимальном отделе артериального русла за счет активации функции центрального насоса — сердца. Ключевым в теории является смещение концентрации Са++ в цитоплазме в сторону более высоких, чем физиологичные, значений с последующим формированием биологической реакции адаптации к перегрузке Са++. Эти положения являются основой применения при АГ блокаторов кальциевых каналов. Основной же причиной увеличения содержания Са++ является неконтролируемое клетками вхождение ионов через липидные гидрофильные поры в плазматической мембране.

Са++ — универсальный посредник передачи нейрогуморальных

сигналов активность №+, К+-АТФазы

Градиент межклеточная среда : цитоплазма для Са++ составляет 2000 : 1. При реализации ответа на действие гормона или гуморального медиатора, содержание Са++ в цитозоле увеличивается. Подтверждением этого может служить снижение чувствительности жировой ткани к липолитическому действию адреналина. Клетки сохраняют физико-химические параметры цитоплазмы в условиях нарушения функции ионных каналов по причине вхождения в цитозоль избыточного количества Са++ и №+. В патогенез АГ часто вторично вовлечены почки. В большом круге кровообращения ПС нефронов исполняют роль баростата, инициируя в рамках ту-було-гломерулярной обратной связи в нефроне синтез ангиотензина II. Действие гуморального медиатора происходит только локально, на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток; к регуляции АД на уровне организма они отношения не имеют.

Вслед за недостаточным выведением из цитоплазмы избытка №+ и Са++ формируется дефицит в клетках энергии, недостаток АТФ. У спонтанно гипертензивных крыс линии Vatanabe, по сравнению с крысами КуоЮ-ЛоШ, потенциальная величина энергии в системе АТФ —» АДФ —» АМФ, как и отношение АТФ/АДФ, достоверно снижены. В митохондриях крыс со спонтанной АГ линии Vatanabe концентрация Са++ в цитозоле постоянно повышена; это снижает синтез АТФ и формирует деструктивные процессы в митохондриях. К тому же выведение из клеток излишков Са++ и Ка+ против градиента концентрации (электрохимического градиента) требует затрат АТФ. Неконтролируемые клетками липидные гидрофильные поры нарушают функцию как унипортеров — ионных каналов для Н?0, К+ и Na+, так и клеточной помпы, Na+, К+-АТФазы. Она является дипортером, одновременно регулируя выведение из цитозоля 3 Na+ в обмен на два иона К+.

Уменьшить индукцию доброкачественным по составу ЖК субстратам (количество пищи) является реальным; повысить концентрацию в плазме крови альбумина, напротив, невозможно. В условиях «доброкачественного» переедания in vivo происходит: а) афизиологичное формирование липидных, гидрофильных пор из СЖК и б) активация биологической функции адаптации, реакции компенсации. Цель — понизить периферическое сопротивление потоку крови в дистальном отделе артериального русла. Сделать это можно только путем прекращения избыточного питания и понижения в крови концентрации СЖК в форме мицелл. В физиологичных условиях эндотелиоциты компенсаторно: а) выводят из цитозоля Na+, Са++ и Н20 и б) уменьшают сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла.

Активность Na+, К+-АТФазы меняется с возрастом; она повышена у пациентов с АГ, при белковом голодании, при патологии щитовидной железы. Активный перенос Na+ и К+ через клеточную мембрану происходит с участием Na+, К+-аденозинтрифосфатазы; она является основным компонентом №++-АТФазы. Определяя ее активность, можно достоверно судить об оттоке Na+ из клеток. В отсутствии в среде Na+, К+ и Mg++ активность клеточной помпы в строме эритроцитов не определяется. При наличии в инкубационной среде Mg++ вместе с Na+ и К+ активность Na+, К+-АТФазы возрастает. Уабаин, строфантин (сердечные гликозиды) блокируют активность Mg++ зависимой АТФазы. На активность клеточной помпы у животных влияет отношение К+ и Na+ в инкубационной среде и понижение концентрации ионов водорода (pH 8,0).

Mg++ является физиологичным антагонистом Са++; они конкурируют не только в структуре каналов плазматической мембраны, но и в мембранах органелл цитоплазмы. Mg++ подавляет инициированные Са++ реакции, выступая в роли мембрано- и цитопротектора; Mg++ инициирует транспорт одновалентных катионов через плазматическую мембрану и поддерживает высокий градиент для К+ и Na+ по обе стороны клеточной мембраны. Это требует больших затрат энергии в форме АТФ. Г. Линг оспаривает роль клеточных насосов в биологической мембране. Автор полагает, что причину (возможность) поддержания столь высокого градиента одновалентных катионов по обе стороны плазматической мембраны надо искать не в мембране, а в структуре водной фазы цитозоля. Внутриклеточная вода является структурированной; она вытесняет растворенные вещества из клетки, как это делает лед, концентрируя растворенные ионы в еще незамерзшей части раствора. Реально толщина упорядоченного слоя воды может составлять миллионы молекул.

Ионы М§++ влияют и на активность в плазматической мембране монопортеров, ионных каналов раздельно для К+, №+ и Н^О. Аква-порины — «водные каналы» мембраны клеток — избирательно пропускают Н20 в обоих направлениях, но не допускают прохождения ионов и растворимых веществ. Акваглицеропорины регулируют содержание в цитозоле не только воды, но и трехатомного спирта глицерина, С02, 1ЧН3 и мочевины; зависит это от диаметра и формы белковой поры. Аквапорины не пропускают в клетку заряженные частицы; это позволяет клетке сохранять на мембране постоянный электрохимический потенциал.

Стабильность градиента одновалентных катионов по обе стороны мембраны достигается посредством активного транспорта: белки мембраны переносят №+ и К+ через мембрану против градиента концентрации, расходуя при этом АТФ. Более трети энергии, производимой клеткой, расходует клеточная помпа. №+, К+-АТФаза — транспортный белок является АТФазой; на внутренней поверхности мембраны она гидролизует АТФ на АДФ и неоранический фосфат. На транспорт через мембрану трех №+ из клетки и двух К+ клетка тратит молекулу АТФ; суммарно из клетки происходит удаление одного положительного заряда. Клеточная помпа является электрогенной; это приводит к увеличению электроотрицательного потенциала на мембране ~ на 10 мВ. №+, К+-АТФаза выполняет транспортную операцию со скоростью от 150 до 600 Ка+/сек. Аминокислотная последовательность — первичная структура клеточного насоса — белка-транспортера известна, но не ясен механизм обмена ионов.

При ожирении механизмы формирования АГ являются во многом сходными, однако имеются и функциональные отличия. Формирование АГ является следствием:

  • а) избытка НЖК + МЖК в форме ТГ в каплях липидов в цитоплазме, увеличения размеров клеток (гипертрофии) при выраженном увеличении не только их размеров, но и количества;
  • б) формирования «эндоплазматического стресса» с нарушением третичной, четвертичной структуры протеинов, которые синтезируют рибосомы эндоплазматической сети в микросомах эндоплазматического ретикулума;
  • в) компенсаторного действия лептина, активации липолиза в ВЖК;
  • г) постоянно повышенного содержания НЭЖК в плазме крови.

Однако кроме этого для ожирения характерны выраженное увеличение числа подкожных адипоцитов, объема единого пула межклеточной среды, перегрузка большого и малого круга кровообращения по объему и активация секреции и действия натрийуретических пептидов.

Регуляция биологической реакции метаболизм микроциркуляция; система ренин — ангиотензин II

и ранний в филогенезе альдостерон

Напомним, что филогенетически поздний инсулин не может ингибировать липолиз в филогенетически ранних ВЖК, не снижает освобождение ими НЭЖК в межклеточную среду. Филогенетически более ранние ВЖК не имеют рецепторов к инсулину, в отличие от более поздних в филогенезе адипоцитов. Как же активация липолиза в ВЖК, повышение в плазме крови содержание НЭЖК инициирует прессорное действие и состояние резистентности к инсулину?

Афизиологичное воздействие системного компенсаторного повышения АД с уровня организма в проксимальном отделе артериального русла и во всем дистальном отделе, в органах-мишенях способно вызвать нежелательные последствия. В почках — превышение активной фильтрации в клубочках над пассивной реабсорбцией в проксимальных канальцах с возможностью потери части пула межклеточной среды, того «кусочка третьего мирового океана», который приватизировала каждая из особей и в котором, как и миллионы лет ранее, продолжают в водной среде жить все клетки in vivo. В головном мозге — увеличение объема спинномозговой жидкости и повышение внутричерепного давления ликвора с нарушением функции центральной нервной системы. В легких — уменьшение диффузии газов (С02 и 02) при увеличении скорости кровотока на границе воздух — кровь в монослое пневмоцитов с развитием циркуляторной гипоксии. В плаценте — увеличение объема амниотической жидкости и нарушение биологической реакции МнМв бислое эндотелий + трофобласты.

В этих ситуациях ПС органов противятся «беспричинному» увеличению гидродинамического давления, в том числе и в ПС, структурной и функциональной единице почек — нефроне. Активное увеличение фильтрации в гломерулах может превысить возможности пассивной реабсорбции в проксимальных канальцах с потерей части единого пула межклеточной среды. Активация тубуло-гломерулярной обратной связи и синтез ангиотензина II спазмирует афферентную артериолу, приводя в соответствие фильтрацию с возможностями пассивной реабсорбции. Таково же действие проявляет ангиотензин во всех ПС и органах in vivo; это единый регуляторный процесс противостояния необоснованному повышению гидродинамического давления, рис. 6.9. При едином алгоритме действия ангиотензина-II во всех ПС и органах конечные результаты являются несколько разными, специфичными для функции

+ имотропмый.

Вазоконстрикция

Рис. 6.9. Функционально разные пулы жировых клеток — висцеральные жировые клетки сальника и подкожные адипоциты; разная активация

липолиза в филогенезе

Г ипертросрия. Ремоделирование

Нефросклероз, гибель клубочков

Гипертрофия ГМК, ремоделирование

органов. Еще Р. Вирхов писал, что увеличение кровенаполнения органа влечет за собой мало позитивного и чревато возможными осложнениями. Многие полагают, что ангиотензин II — гуморальный медиатор регуляции биологической реакции М <-> М только в ПС нефрона; ангиотензин-П действует во всех ПС in vivo и по единому алгоритму.

Несоответствия между уровнями регуляции in vivo обусловлены тем, что формирование аутокринной, паракринной и регуляции на уровне организме отделяют друг от друга многие миллионы лет. При этом формирование следующего уровня регуляции in vivo происходило после того, как предшествующая, филогенетически ранняя регуляция была сформирована. Новая регуляция логично надстраивается над филогенетически более ранней, функционально с ней взаимодействует, но изменить что-либо в реализации действия ранних медиаторов более поздние регуляторы не могут. Это есть реализация методологических подходов общей биологии: а) методологический прием биологической субординации, б) единая технология становления в филогенезе функциональных систем и в) методологический прием биологической преемственности.

Три уровня регуляции биологической реакции Mf)M/n vivo; система ренин —» ангиотензин II и альдостерон

Согласно филогенетической теории общей патологии, на ступенях филогенеза произошло формирование трех разных уровней регуляции многочисленных физико-химических и биохимических реакций метаболизма. Они различаются: а) сроками становления на ступенях филогенеза; б) механизмами передачи регуляторного сигнала; в) характером самих регуляторов и г) механизмами функциональной компенсации нарушенных функций, рис. 6.10.

Первый — аутокринный уровень регуляции метаболизма. Он объединил многие физико-химические и биохимические реакции, действие активаторов и ингибиторов ферментов и коферментов биохимических реакций, ключевые этапы биохимического синтеза субстратов, аллостерическую регуляцию, стерические, конформационные изменения молекул, реакции гликирования, конкурентные отношения между субстратами, свойства гидрофобности и гидрофиль-ности, реакции цитолиза как основу топической, специфичной, органной диагностики. Аутокринный уровень регуляции — сфера интересов и больших возможностей клинической лабораторной диагностики. На аутокринном (клеточном) уровне реализованы биохимические и функциональные реакции запрограммированной гибели клеток по типу апоптоза, конкурентные взаимоотношения митохондрий и предпочтения нарабатывать ими ацетил-КоА из кетоновых тел и ЖК в реакции (3-окисления, по сравнению с синтезом ацетил-КоА из пировиноградной кислоты, образованной в цитоплазме в реакциях

Три уровня регуляции метаболизма

Рис. 6.10.Три уровня регуляции метаболизма: первый — СЭ (эндотелий сосудов), филогенетически ранний аутокринный; второй — РАС (система ренин — ангиотензин), в ПС и органе; третий — СНС (симпатическая нервная

система), на уровне организма

гликолиза; все аспекты синтеза аминофосфолипидов и построения плазматических мембран клеток.

Второй уровень регуляции сформировался в ПС клеток — структурных и функциональные единицах каждого из органов. ПС состоит из трех видов клеток: а) клетки, которые реализуют специфичную функцию ПС; б) локальный перистальтический насос, единый (сходный) во всех ПС и в) пул рыхлой соединительной ткани (РСТ). Клетки РСТ обеспечивают все потребности ПС, синтезируют гуморальные медиаторы для обеспечения функции и компенсации нарушенного метаболизма. В ПС реализована и ранняя в филогенезе регуляция биологических функций такими медиаторами, как эйкозаноиды: простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены.

Уровень ПС — первая ступень регуляции функции одних клеток со стороны других; руководящим началом являются гуморальные медиаторы. Действуют они в рамках ограниченной пассивной диффузии в водной среде и короткого времени сохранения медиатором функциональной активности. Все компоненты эндотелийзависимой вазодилатации, система ренин — ангиотензин II и альдостерон функционируют на уровне ПС. Взаимодействие функционально разных ПС, формирование ассоциатов ПС в первичных органах, истоки формирования лимфатической системы и совместной функции ПС в едином органе также формируются на этом уровне. В ПС активно функционирует и гидродинамическая (гемодинамическая) регуляция биологической реакции М <—> М; действие функционально разных гуморальных медиаторов и гормонов. Распространяется их действие, однако, только на дистальный отдел артериального русла и функцию локальных перистальтических насосов. Это определено тем, что замкнутого круга кровообращения, артериального русла с его проксимальным регуляторным отделом еще не было, как не было и сердца с функцией центрального насоса. Не было и АД; ни один из органов на втором уровне в ПС клеток, ни один из гуморальных медиаторов регулировать несуществующие органы и отсутствующее АД не может.

Ко второму уровню регуляции можно отнести и регуляторное воздействие на клетки потоков ионов №+ и К+, но главным образом ионов Са++, содержание которых в цитоплазме составляет следовые количества, а в межклеточной среде ~ на три порядка выше. Вероятно, существуют и филогенетически ранние регуляторные потоки ионов ]У^++ через внутреннюю мембрану митохондрий. Надо признать, что и функция митохондрий, и нарабатываемые ими макро-эргические молекулы АТФ имеют регуляторное значение на всех трех уровнях регуляции метаболизма. К примеру, клеточные помпы требуют большого количества энергии, как и синтез ЖК из глюкозы, не говоря уже о функции сокращения гладкомышечных и поперечнополосатых миоцитов.

Третий уровень регуляции метаболизма включает образование замкнутой системы кровообращения, сердца как единого центрального насоса, который добавлен к миллионам локальных перистальтических насосов в ПС, гормональную регуляцию желез внутренней секреции, функция которых централизована нейросекреторной активностью гипоталамических ядер и синтезом тропных гормонов базофилами аденогипофиза. Нововведением третьего уровня стало формирование нового вида регуляции — вегетативной иннервации с уровня организма, которая достигает даже индивидуальных клеток.

Третий уровень регуляции метаболизма «озаботило» отсутствие регуляторного воздействия на первый, аутокринный уровень регуляции. Результатом этого явилось формирование вегетативной нервной системы. Вначале это нейрогуморальное и далее нейро-гормональное воздействия на клетки, на первый, аутокринный уровень регуляции метаболизма путем проведения электрического импульса по аксонам нервных клеток непосредственно к клеткам исполнителям. Оказалось, что филогенетически ранние клетки не могут воспринять информацию в форме электрического сигнала. Поэтому непосредственно перед передачей электрического сигнала на клетку на третьем уровне регуляции метаболизма сформировались синапсы, которые превращают электрический сигнал в гуморальный, который могут воспринять ранние в филогенезе клетки.

Для восприятия регуляторного воздействия и объединения информации от клеток к структурам головного мозга и обратно к клеткам на третьем уровне регуляции сформировались афферентные (центростремительные) и эфферентные (центробежные) симпатические и парасимпатические нервные волокна. Одновременно произошло формирование и структур, которые информировали центры о происходящих в ПС нарушениях метаболизма; это интеро-, баро-, термо- и хеморецепторы нервных окончаний и последующая афферентная сигнализация прямо к регуляторным структурам гипоталамуса и продолговатого мозга.

Третий уровень регуляции метаболизма на уровне организма «озаботило» отсутствие регуляторного влияния на второй уровень, на функцию ПС. Оно было реализовано при замкнутой системе кровообращения, объединении филогенетически раннего дистального отдела с поздним проксимальным отделом артериального русла. При этом к локальному регуляторному действию гидродинамического давления в дистальном отделе добавилось регуляторное действие АД из проксимального отдела артериального русла. Взаимоотношение проксимального и дистального отделов артериального русла и сформировало регуляцию (компенсацию нарушенного метаболизма) путем действия физического фактора давления, гидродинамического давления на втором уровне регуляции и АД на третьем.

В ответ на афферентную информацию с хемо- и интерорецеп-торов о локальных нарушениях метаболизма в ПС, которая достигает гипоталамуса и сосудодвигательного центра, эфферентно следует симпатическая иннервация на центральный насос. Сердце повышает АД в проксимальном отделе артериального русла; АД, в свою очередь, системно, компенсаторно повышает гидродинамическое давление во всем дистальном отделе артериального русла. Однако повышение гидродинамического давления происходит в ПС и органах, в которых метаболизм не нарушен и гидродинамическое давление физиологично; постепенно они становятся органами-мишенями. Можно утверждать, что у подавляющего числа пациентов с метаболической АГ, с нарушением биологической реакции МнМв ПС, патология нефронов почек явления гломерулосютероза развиваются вторично при действии ангиотензина II. Происходит это в ходе реализации тубуло-гломерулярного механизма обратной связи, в реакции патологической компенсации, которую реализует ангио-тензин-П. При этом первичной причиной нарушения биологической функции М <—> М остается непознанное по этиологии и топологии нарушение биологической функции эндоэкологии, биологической реакции «замусоривания» межклеточной среды эндогенными фло-гогенами (патогенами) большой мол. массы. Это действие во многом созвучно теории К. Рокитанского, теории кразов и дискразий — теории общей патологии.

Нарушение биологической реакции МвМи формирование метаболической АГ при действии НЭЖК

Запасание ЖК в ВЖК регулируют филогенетически ранние, гуморальные медиаторы; за миллионы лет до желез внутренней секреции их синтезировали клетки РСТ во всех ПС. Превышение количества ТГ в цитоплазме ВЖК: а) развитие эндоплазматического стресса; б) компенсаторный синтез клетками лептина; в) освобождения НЭЖК, являются причинами высокого содержания их в межклеточной среде. Избыточное количество НЭЖК и СЖК НЭЖК приводят к повышают АД, и метаболическая АГ развивается на фоне ИР. Высокий уровень НЭЖК в плазме крови является достоверным симптомом ИР и составляет основу патогенеза метаболической АГ. Спастическое действие НЭЖК реализовано на уровне сосудистого русла и является результатом реакции вазоконстрикпии. Полагают, что прессорное действие НЭЖК обусловлено ингибированием активности клеточной помпы — №+, К+-АТФазы; возможно ингибирование секреции альдостерона эпителием клубочковой зоны коры надпочечников. Клеточная помпа — №+, К+-АТФаза из межкле-

точной среды закачивает в цитоплазму три иона К+ в обмен на два иона Na+; снижение функции помпы может стать причиной повышения АД.

Ингибитор Na+, К+-АТФазы инициирует повышение АД; для коррекции может понадобиться ингибирование секреции альдосте-рона. Напомним, что биологическая роль системы ренин — ангиотензин II и альдостерон состоит в поддержании стабильности параметров единого пула межклеточной среды. Согласно филогенетической теории общей патологии, биологическая роль системы ренин — ангиотензин II и альдостерон состоит в поддержании параметров приватизированного каждым индивидуумом «кусочка» третьего мирового океана, который организм использует в качестве единого пула межклеточной среды. Именно альдостерон позволяет приматам и Homo sapiens жить на суше, а всем их клеткам, как и миллионами лет ранее, жить в воде, сохраняя все гуморальные механизмы ранней в филогенезе регуляции.

Единение гуморальной системы ренин — альдостерон, вегетативной иннервации и гидродинамической регуляции

метаболизма

В норме и патофизиологичных условиях повышение АД в проксимальном отделе артериального русла есть результат компенсаторной, эфферентной, симпатической активации функции центрального насоса с уровня организма. Это реакция сосудодвигательного центра в ответ на:

  • а) снижение гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла по данным локальных барорецепторов в ПС клеток;
  • б) нарушение в ПС отношения докозагексаеновая/эйкозапента-еновая ПНЖК.

Это позитивно коррелирует с ИР, массой ВЖК и повышением АД в физиологичном состоянии и при МС. Формируется АГ при нарушении метаболизма и афизиологичном действии гуморальных медиаторов — вазодилататора N0 и вазоконстриктора эндотелина. Действие гуморальных медиаторов реализовано в ПС, в эндотелии и гладкомышечных клетках артериол мышечного типа — в локальных перистальтических насосах, рис. 6.11.

Инфузия глюкозы в воротную вену инициирует активность вегетативной нервной системы, афферентную сигнализацию, реакцию ядер нейросекреции гипоталамуса и симпатической иннервации с уровня сосудодвигательного центра продолговатого мозга. Освобождение НЭЖК из ВЖК и адипоцитов — результат активации симпатической нервной системы, эфферентной сигнализации и действия гуморальных медиаторов в синапсах нервных волокон. Активация симпатической активности ПС нефронов в почках выявлена

Симпатические ганглии

Артериолы Вены Сердце Почки сосуды кожи железы слой

надпочечников

Рис. 6.11. Вегетативная, нейро-гуморальная и гидродинамическая регуляция (компенсация) биологической реакции МнМв органах, тканях и с уровня

организма

у крыс с ожирением линии Zucker. Органами in vivo, регуляция которых реализована путем активации нейрогуморальной, симпатической иннервации, являются адипоциты и скелетные инсулинзависимые миоциты. Денервация почек предотвращает повышение АД при висцеральном ожирении у собак; это можно расценивать как ослабление афферентной симпатической сигнализации от почек. Введение в воротную вену крыс олеиновой МЖК инициирует активацию афферентной импульсации по волокнам вегетативной нервной системы. Подтверждена позитивная корреляция между:

а) массой ВЖК; б) выраженностью ИР; в) повышением АД и г) секрецией гуморального медиатора инсулина (3-клетками островков.

Различие гуморальной, нейрогуморальной и гормональной регуляции

Рассматривая схему регуляции биологической реакции М <-» М на уровне организма, можно понять, чем отличается филогенетически более поздняя нейрогуморальная регуляция от более ранней регуляции гуморальными медиаторами. Эти два вида регуляции биологических реакций реализованы: а) на аутокринном (клеточном) уровне; б) в ПС, органах и в) на уровне организма. Паракринная регуляция — реализация действия гидрофильного, гуморального медиатора, который диффундирует в межклеточной среде в рамках физико-химических свойств медиатора и среды. Ареол ее действия in vivo определяют: а) концентрация синтезированного клетками РСТ медиатора и б) параметры диффузии его в гидрофильной среде.

Поскольку филогенетически ранние, функционально разные ПС в едином пуле межклеточной среды длительное время не были отделены друг от друга, синтезируемые паракринные гуморальные медиаторы проявляют активность в течение краткого времени и диффундируют в пределах одного ПС. Если гуморальные медиаторы физиологично действуют в течение нескольких секунд, долей секунды — это медиаторы, которые начали свою функцию на уровне ПС. Гуморальные медиаторы в ПС регулируют физико-химическое воздействие, химические и биохимические реакции, включая экспрессию генов, синтез гуморальных (гормональных) функционально активных молекул, активаторов и ингибиторов, агонистов и антагонистов.

Нейрогуморальная регуляция — более поздний на ступенях филогенеза вариант регуляции метаболизма in vivo, «при которой нервные импульсы и переносимые кровью и лимфой вещества совместно принимают участие в едином процессе регуляции». С позиций филогенетической теории общей патологии, в полной мере согласиться с приведенной фразой мы не можем. Филогенетически раннюю гуморальную регуляцию можно считать оптимальной для аутокринного уровня и ПС, да и то с оговорками. Уже монослойные мембраны внутриклеточных органелл на ауток-ринном уровне являются препятствием для диффузии гуморальных медиаторов. На уровне организма, особенно при формировании in vivo локальных пулов межклеточной среды и структур бислоя клеток, которые отделяют их от единого пула межклеточной среды (гематоэнцефалический, плацентарный барьер), возможности диффузии оказались ограниченными. Гуморальная регуляция не является векторной; реализацию ее (проведение сигнала) замедляют многие структуры.

Формирование вегетативной нервной регуляции на ступенях филогенеза является биологически закономерным: преодоление бислойных барьеров локальных пулов межклеточной среды трудностей для нервных волокон не представляет. Нервная регуляция электрическими импульсами векторная и быстрая; почему бы не заместить ею с уровня организма всю гуморальную регуляцию. Однако возникла естественная сложность: клетки, которые сформировались на ранних ступенях филогенеза, не могут воспринимать электрические сигналы; миллионы лет они реагировали только на действие гуморальных медиаторов. Согласно методологическому принципу биологической субординации, изменить это невозможно. Поэтому в отработанном на ступенях филогенеза компромиссном варианте нейрогуморальной (нейро + гуморальной) регуляции модулирование нервного сигнала и проведение его по нервному волокну осуществлено в форме электрического импульса, восприятие же сигнала, как и миллионы лет ранее, происходит при действии гуморального медиатора. Для этого в синапсах вегетативных нервных волокон приходится преобразовывать электрический импульс в сигнал гуморального медиатора, только который и могут воспринять клетки, рис. 6.12.

Нейрогуморальная передача сигнала с филогенетически более позднего в филогенезе нервного волокна на филогенетические более ранние

Рис. 6.12. Нейрогуморальная передача сигнала с филогенетически более позднего в филогенезе нервного волокна на филогенетические более ранние

клетки-исполнители

И только филогенетически поздние скелетные миоциты, кардио-мициты стали воспринимать электрические импульсы. Так на ступенях филогенеза последовательно сформировалась гуморальная (гормональная), позже промежуточная нейрогуморальная и поздно, при становлении биологической функции локомоции, нервная регуляция. Одновременно на поздних ступенях филогенеза, при формировании замкнутой системы кровообращения, биологическая функция адаптации стала наравне с филогенетически ранними биологическими реакциями компенсации и стресса использовать при регуляции (компенсации) биологической реакции МвМи гидродинамическое давление. В филогенезе, можно полагать, физические факторы — гидродинамическое давление и гиперпирексия (температура тела выше физиологичных значений) — стали эффективными регуляторами метаболизма с уровня организма.

Можно полагать, что компенсация нарушенной биологической реакции М <—> М на уровне организма реализована последовательно на несколько этапах.

  • 1. Филогенетически ранняя, локальная, гуморальная регуляция в ПС при действии биологической реакции ренин — ангиотензин 11 и альдостерон. В большинстве случаев отклонений от физиологии достаточным оказывается компенсаторное действие локальных гуморальных и гормональных медиаторов на уровне ПС клеток.
  • 2. Если компенсировать нарушения биологической реакции М нМна уровне ПС и органов не удается, биологическая реакция компенсации формируется на более высоком уровне, с уровня организма. На более ранних ступенях филогенеза гуморальная информация о нарушении биологической реакции М <-> М достигает ядер гипоталамуса. Нейросекреторные ядра гипоталамической области головного мозга путем локальной, направленной нейросекреции активируют синтез базофилами аденогипофиза тройных медиаторов эндокринных желез. На уровне организма они филогенетически ранним гуморальным путем формируют компенсаторную реакцию желез внутренней секреции. Так миллионами лет in vivo происходит регуляция медленных висцеральных процессов и метаболизма
  • 3. Более поздно в филогенезе сформирована и нейрогормо-нальная регуляция. При этом афферентная сигнализация с интеро-и хеморецепторов в ПС нейрогуморальным путем достигает гипоталамических ядер и сосудодвигательного центра. Как реакцию компенсации сосудодвигательный центр формирует эфферентную, симпатическую активацию сердца — центрального насоса в замкнутой системе кровообращения.
  • 4. Активация сократительной функции миокарда за счет увеличения ударного объема и частоты сердечных сокращений повышает АД в филогенетически позднем проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа.
  • 5. Увеличение АД в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа, инициирует системное повышение гидродинамического давления и в дистальном отделе, в артериолах мышечного типа, афизиологично спазмированных локальных перистальтических насосах. Гидравлическая компенсация «продавливает» артериолы мышечного типа в ПС дистального отдела артериального русла, в которых нарушена биологическая реакция М <-> М, восстанавливая микроциркуляцию. Так, мы полагаем, на ступенях филогенеза, за гуморальным и нейрогуморальным вариантами компенсации метаболизма на уровне организма последовало становление еще одного варианта — гидравлическая регуляция, регуляция биологической реакции М <-> М путем повышения АД.

И если у молодого пациента повышается АД, первый вопрос, на который следует ответить, какие нарушения метаболизма in vivo оно призвано компенсировать? Нарушение каких биологических функции при этом происходит, как эти нарушения метаболизма выявить и пытаться нормализовать. Первичные нарушения биологической реакции М <—> М могут развиться в каждом ПС, органе и системе органов. И если локальная регуляция (компенсация) на уровне

ПС при действии гуморальных медиаторов окажется неэффективной, компенсация сформируется с уровня организма при реализации гидравлической и гидродинамической регуляции; оптимальной эту регуляцию можно назвать только отчасти. В силу системного действия гидродинамической регуляции метаболизма, в каком бы из множества ПС in vivo не произошло формирование афизиологичной биологической реакции М <-> М, в патологический процесс со временем вовлекаются органы-мишени — почки, головной мозг, легкие и позже сердце.

Метаболический синдром — патофизиологичный синдром переедания и единение патогенеза всех симптомов

При синдроме переедания доброкачественной по всем параметрам пищи спонтанное вхождение через липидные, гидрофильные поры Na+ вызывает гипернатриемию цитоплазмы монослоя эндотелия. Каждый Na+ удерживает в гидратной оболочке семь молекул воды; это формирует гидратацию клеток эндотелия; одновременно из цитозоля выходят ионы К. Сколь долго остаются открытыми липидные, гидрофильные поры в мембране эндотелия, столь постоянным становится нарушение осмотического давления в цитозоле. Выводить афизиологично вошедшие в эндотелий Na+ в межклеточную среду приходится клеткам, действуя против градиента концентрации и затрачивая АТФ. При регуляции на аутокринном уровне приходится «выкачивать» из эндотелия Na+ и «закачивать» К+. И этот процесс при МС, при синдроме переедания становится постоянным.

При синдроме переедания физиологичной по всем параметрам пищи происходит:

  • а) длительное повышение содержания СЖК в плазме крови в форме мицелл;
  • б) формирование липидных, гидрофильных пор в плазматической мембране;
  • в) увеличение объема цитозоля эндотелия за счет повышения содержания Na+ и Н20;
  • г) превращение плоского эндотелия в более высокий — кубический;
  • д) уменьшение просвета артериол мышечного типа;
  • д) нарушение эндотелий (поток) зависимой вазодилатации;
  • ж) нарушение физиологичного действия N0 как вазодилататора;
  • з) повышение периферического сопротивления кровотоку и нарушение микроциркуляции на уровне ПС клеток.

Последние, используя интероцептивные рецепторы и афферентную вегетативную сигнализацию, передают сигналы прямо в сосудодвигательный центр. Далее симпатическая, эфферентная сигнализация активирует функцию сердца, повышает гидродинамическое давление в проксимальном отделе артериального русла и преодолевает возросшее сопротивление кровотоку в дистальном отделе артериального русла, восстанавливая микроцируляцию в паракринных сообществах, но уже на ином, компенсаторном уровне АД. И продолжаться оно может столь долго, сколь длительно в межклеточной среде будет повышено содержание СЖК.

Мембранная, метаболическая, артериальная гипертония задействована в патогенезе МС; в течение нескольких десятилетий его именуют МС. Неоднократно сказано, что причиной атеросклероза является афизиологичный характер питания с высоким содержанием НЖК, в первую очередь пальмитиновой НЖК. Если же потреблять с пищей в основном рыбу, овощи и оливковое масло, но в количествах выше физиологичного, также развиваются афизиологичные явления. В этих условиях формируется синдром переедания; это реально синдром, поскольку все его симптомы обусловлены единым патогенезом. Основу МС составляет нарушение биологической реакции экзотрофии — переедание по всем параметрам физиологичной пищи и высокое содержание в плазме крови НЭЖК в ассоциации с альбумином и СЖК в форме мицелл.

Поскольку энтероциты + клетки сальника с ранних ступеней филогенеза составляют единое депо ВЖК, клетки поглощают ТГ в форме ХМ (ассоциаты смешанных мицелл) из лимфы; происходит это задолго до формирования замкнутой системы кровообращения. Это формирует такой симптом синдрома переедания, как омен-тальный (центральный) тип ожирения массы тела, точнее МС. Ранние в филогенезе ВЖК рецепторов к ИНС не имеют; поэтому филогенетически поздний гормон не может блокировать гидролиз в них ТГ на уровне ПС клеток. Инсулин, действуя на уровне организма, регулирует только инсулинзависимые клетки. Активация инсулином поглощения клетками глюкозы произойдет, только если гормон:

  • а) заблокирует липолиз в подкожных адипоцитах жировых клеток;
  • б) понизит содержание НЭЖК + альбумин в плазме крови, в межклеточной среде;
  • в) «вынудит» клетки поглощать глюкозу.

Однако, в соответствии с методологическим подходом биологической субординации, инсулин не может блокировать липолиз в филогенетически ранних клетках сальника, которые не имеют рецепторов. Постоянно повышенный уровень НЭЖК + альбумин в плазме крови формирует иные симптомы синдрома переедания: а) повышенный уровень НЭЖК; б) умеренная гипергликемия; в) гипертриг-лицеридемия и далее г) гиперинсулинемия.

Содержание в плазме крови СЖК в форме мицелл является причиной:

  • а) формирования липидных пор в плазматической мембране клеток эндотелия;
  • б) развития гипернатриемии, гипергидратации и гиперкальци-емии в цитозоле эндотелия;
  • в) увеличения периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе артериального русла;
  • г) компенсаторного увеличения АД в проксимальном отделе артериального русла с развитием умеренной АГ.

Синдром переедания формируется при соблюдении всех качественных параметров питания. Однако избыток даже хорошей во всех отношениях пищи является явно афизиологичным. И хотя инсулин И НС, призванный обеспечить энергией реализацию биологической функции локомоции, сформировал пул специализированных, инсулинзависимых адипоцитов, надо помнить, что в филогенезе это тоже клетки РСТ. При перегрузке их даже олеиновыми ТГ адипоциты органично способны формировать биологическую реакцию воспаления и даже инициировать апоптоз. Последний всегда инициирует in vivo биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию воспаления.

Так при МС формируется синдром переедания; при этом повышенный уровень СРБ в субклиническом интервале, в форме мономера, отражает активность биологической реакции эндогенного воспаления. Избыток пищи, богатой олеиновой МЖК, при низком содержании пальмитиновой НЖК, приводит к накоплению в ВЖК сальника большого количества олеиновых ТГ, вплоть до такого позиционного изомера ТГ, как олеил-олеил-олеат (ООО). Они являются оптимальным субстратом для гормонзависимой липазы при активации ее норадреналином в рамках ПС клеток энтероцитов и сальника. В условиях высококачественной по составу ЖК пищи количество мобилизованных из клеток сальника олеиновых НЭЖК при стрессе будет больше, как и нарушение функции монослоя эндотелия при действии СЖК.

Мы предлагаем рассматривать МС как синдром переедания качественной по составу всех ингредиентов пищи. Это позволяет в полной мере составить представление о патогенезе синдрома и реальных мерах профилактики. Патогенетически обоснованными симптомами МС, синдрома переедания самой доброкачественной пищи являются:

  • а) оментальный вариант увеличения массы тела;
  • б) умеренное АД и нарушение эндотелий (поток) зависимой вазодилатации;
  • в) измененный тест толерантности к глюкозе — проявление резистентности к И НС;
  • г) повышение в плазме крови содержания НЭЖК;
  • д) гипертриглицеридемия;
  • е) увеличение концентрации СРБ в субклиническом интервале, в форме мономера.

СРБ — неспецифичный тест эндогенной биологической реакции воспаления, симптом нарушения биологической функции эндоэкологии. Инициируют синдром переедания потребление физиологичной по составу ЖК пищи, но в афизиологичном количестве, повышение в плазме крови содержания НЭЖК и СЖК. Остальные симптомы являются следствием реализации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации, а у части пациентов и патологической компенсации.

Повышение в плазме крови содержания НЭЖК является причиной ИР; определено это тем, что филогенетически поздний инсулин не может ингибировать липолиз в филогенетически ранних жировых клетках висцерального депо; ВЖК сальника не имеют рецепторов к инсулину. В то же время повышенное содержание НЭЖК в межклеточной среде и пассивное поглощение их клетками всегда является причиной ингибирования поглощения и окисления глюкозы в митохондриях клеток.

Филогенетически обосновано считать адипоцитами только инсулинзависимые клетки подкожных адипоцитов; ВЖК сальника и за-брюшинной клетчатки филогенетически обоснованно рецепторов к инсулину не имеет. Это позволит дифференцировать и регуляторную роль филогенетически поздних гуморальных медиаторов, которые синтезируют липолиз в ВЖК, путем реализации механизмов обратной связи. Пептид лептин осуществляет на уровне организма обратную связь в системе инсулиннезависимые ВЖК клетки сальника <-» нейросекреторные ядра гипоталамуса. Филогенетически более поздний пептид адипонектин реализует механизмы обратной связи на уровне организма в системе инсулинзависимые подкожные адипоциты <-> нейросекреторные ядра гипоталамуса.

Определенные сложности могут возникнуть и с гиполипидеми-ческой терапией, основу которой обычно составляет нормализация in vivo афизиологичного состава ЖК в пище. Однако при МС все параметры ЖК являются физиологичными. Основное значение в нормализации нарушений биологической функции питания (трофологии) при МС имеет активация биологической функции интеллекта. Она предназначена для убеждения самого себя в том, что все желания, в том числе много и вкусно поесть, обязаны соответствовать биологическим возможностям организма, которые сформировались на ступенях длительного, в сотни миллионов лет, филогенетического развития. Это относится как к «абсолютно» здоровым людям, так и к массе пациентов, которые имеют скрытые, молчащие врожденные нарушения метаболизма, в первую очередь, биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии. Достаточно недлительной афизиологичной гипериндукции субстратом, короткого периода переедания, чтобы «сорвать» нарушенную экспрессию генов, восстановить которую порой становится ой как не просто. Практически важно ничего не делать сверх того, чему мы научились на ступенях филогенеза, что мы не можем; в плане же метаболизма мы не можем многое. У Homo sapiens есть биологическое право — есть, что хочет и сколько хочет, но есть и жесткая биологическая обязанность — все съеденное истратить. Tertium non datum (лат. — Третьего не дано).

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >