ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКИ, СТРУКТУРНО И ФУНКЦИОНАЛЬНО РАЗНЫЕ ПУЛЫ ЖИРОВОЙ ТКАНИ: ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫЕ ВИСЦЕРАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ, ИНСУЛИНЗАВИСИМЫЕ ПОДКОЖНЫЕ АДИПОЦИТЫ И БУРЫЕ КЛЕТКИ ТЕРМОГЕНЕЗА

Согласно предложенной нами филогенетической теории общей патологии, в ранее опубликованных работах мы изложили морфологические, функциональные различия двух больших пулов жировых клеток in vivo. Это:

  • а) филогенетически более ранний, ограниченный в числе клеток пул инсулиннезависимых ВЖК сальника, забрюшинной клетчатки; поздний в филогенезе гуморальный медиатор инсулин регуляторного действия на него не оказывает;
  • б) более поздний в филогенезе, потенциально больший по числу клеток пул инсулинзависимых подкожных адипоцитов (ИПА). ВЖК слабо реализуют биологическую функцию пролиферации, однако выраженно, физиологично увеличивают свои размеры, реализуя биологическую реакцию гипертрофии.

Выраженность биологической реакции пролиферации (деления клеток) в И ПА определена, с одной стороны:

  • а) индукцией биологической реакции пролиферации избытком экзогенного субстрата (жирных кислот пищи, ЖК) при афизиоло-гичном переедании, с другой стороны,
  • б) величиной пула И ПА, которая ограничена способностью систем организма реализовать in vivo все биологические функции и биологические реакции в условиях афизиологичного увеличения числа И ПА.

Филогенетически ранний пул независимых от инсулина ВЖК сальника — это депо субстратов, ЖК в форме неполярных ТГ; предназначен он для обеспечения субстратами энергии реализации in vivo шести биологических функций (биологическая функция гомеостаза, трофологии, биологическая функция эндоэкологии, функция адаптации, биологическая функция продолжения вида и когнитивная функция). В отличие от этого, филогенетически поздний пул И ПА предназначен для реализации всего одной из филогенетически поздних функций — функции локомоции, движения за счет сокращения поперечнополосатых, скелетных миоцитов.

Третий in vivo локальный пул бурых жировых клеток

Одновременно in vivo с ранних ступеней филогенеза функционирует и третий пул жировых клеток, функция которого отличается от пула ВЖК и потенциально большего по числу клеток пула И ПА; это не столь большой in vivo пул бурых жировых клеток (БЖК). Как и ВЖК и И ПА, БЖК реализуют in vivo биологические функции гомеостаза и адаптации, расходуя депонированные ЖК для продукции калорий тепла с целью оптимального постоянства такого физикохимического, биологического параметра in vivo, как температура тела гомойотермных (теплокровных) животных; это относится и к виду Homo sapiens. Пул филогенетически ранних БЖК не зависит от регуляторного действия позднего в филогенезе гормона инсулина. Функцию БЖК именуют еще как несократительный термогенез.

При физиологичной общности трех пулов жировых клеток in vivo функция бурых (темных) БЖК выраженно отличается от функции «светлых» ВЖК и И ПА. Все жировые клетки, и ВЖК и И ПА, непрерывно реализуют три биологические реакции в процессе порой длительного депонирования ЖК:

  • а) поглощение экзогенных ЖК в форме неполярных ТГ в составе липопротеинов низкой, ЛПНП, позже в липопротеинах очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) путем апоВ-100 и филогенетически более позднего апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза;
  • б) длительное, динамичное депонирование ЖК, главным образом С 18:1 олеиновой МЖК и С 16:0 пальмитиновой насыщенной ЖК (НЖК) в форме малых —> больших, затем —» опять малых капель олеиновых и пальмитиновых ТГ в цитоплазме жировых клеток и
  • в) освобождение ЖК из ВЖК и И ПА в кровоток и межклеточную среду после гидролиза in situ, в клетках всех ТГ только в форме полярных НЭЖК.

Активно процессы метаболизма проходят только в малых каплях ТГ; при небольшом объеме они имеют большую реакционноспособную поверхность ТГ; покрыты капли ТГ и отделены от цитоплазмы жировых клеток монослоем из ФХ и неэтерифицированного спирта ХС. В плазме крови и в межклеточной среде НЭЖК физиологично связывает липид-переносящий белок альбумин. Специфично в образованных гидрофобных «каналах» альбумин связывает две молекулы С16 или С18 ЖК, неспецифично, на поверхности молекулы, менее специфично еще две ЖК. Общей функциональной особенностью всех жирных кислот — ВЖК, ИПА и БЖК — является то, что все они активно (рецепторно) поглощают ЖК в форме ТГ в составе ЛП; освобождают же жировые клетки все депонированные ЖК только в форме полярных НЭЖК.

Параметры освобождение НЭЖК из жировых клеток определены двумя факторами:

  • а) содержанием спирта ХС в полярном монослое на поверхности капель неполярных ТГ в цитоплазме; чем больше ХС конденсировано между молекулами ФХ, тем менее интенсивно в жировых клетках происходит липолиз ТГ;
  • б) физико-химическими свойствами самих ТГ как субстрата для действия позиционноспецифичной, гормонзависимой триглицеро-лацилгидролазы липазы, а далее активность ди- и моноацил гидро-лазы. Чем выше температура плавления позиционных изомеров (ПИ) триглицеридов, тем более не оптимален субстрат для гидролиза его гормонзависимой липазой в жировых клетках. Так, температура плавления ПИ триглицеридов как олеил-олеил-олеат глицерол составляет -15°С, в то время как для иного изомера — пальмитоил-пальмитоил-пальмитат глицерола точка плавления равна +49°С; различие в физико-химическом параметре субстратов составляет более 60°С. Соответственно этому, константа скорости гидролиза пальмитиновых ТГ и освобождения НЭЖК на порядки ниже, по сравнению со скоростью гидролиза олеиновых ТГ.

И если депонированные ЖК в ВЖК и ИПА окисляют митохондрии во всех клетках in vivo при переносе их альбумином, ЖК депонированные в БЖК митохондрии подвергают окислению в самих же БЖК, in situ. При этом митохондрии БЖК не формируют макроэр-гический аденоозинтрифосфат, АТФ, а генерируют эквиэнергети-ческое количество калорий тепла. Оно рассеивается в окружающих тканях, поддерживая оптимальную температуру тела, реализуя биологическую функцию гомеостаза. Липолитические гормоны (катехоламины, трийодтиронин, глюкокортикоиды, соматотропный гормон аденогипофиза) одинаково интенсивно активируют липолиз в филогенетически разных клетках: в ВЖК, бежевых жировых клетках, в БЖК и ИПА. При этом ингибировать липолиз (гидролиз ТГ) может только инсулин и только в филогенетически поздних ИПА, но не ранних в филогенезе ВЖК и БЖК, рис. 8.1.

Наличие in vivo у грызунов локальных пулов бурой жировой ткани ассоциировано с более низким содержанием ТГ в ВЖК и И ПА и чувствительностью клеток к инсулину. Инсулинзависимыми in vivo являются всего несколько поздних в филогенезе клеток: скелетные, поперечнополосатые миоциты, синцитий кардиомиоцитов, пери-портал ьные гепатоциты, ИПА и оседлые макрофаги Купфера. Согласно методологическому приему биологической субординации и филогенетической теории общей патологии, новый фактор регуляции метаболизма в филогенезе, как инсулин, логично настраивается над более ранними гуморальными регуляторами in vivo, логично с ними взаимодействует, но отменить действие более раннего меди-

Адреналин

Глюкагон

Инсулин

Мембранный

рецептор

G-белок

Фосфоди-зс та раза

АМФ

Триацил гл ицерол

АТФ

Адонилат-циклаза

фф цАМФ

;Протаимкиназa A j

Неактивная

' ТАГ-липаза :

'•••••••••••••••і

Неактивная

Диацил глице рол

ДАГ-липаза

Жирная кислота

Моноацилгл ицерол

МАГ-липаза

Глицерол

Каскадный механизм активации ТАГ-липазы

Рис. 8.1. Активация адреналином, глюкагоном и ингибирование инсулином липолиза в белых, инсулинзависимых подкожных адипоцитах. ТАГ-липаза

-триацил глицеролгидролаза

атора более поздний регулятор не может. Так и инсулин не может повлиять на регуляторное, липолитическое действие более ранних в филогенезе гормонов.

После установления активной роли БЖК и идентификации специфичного фактора транскрипции, фактора роста, который регулирует функцию пула БЖК, возрос интерес к выяснению функциональной роли, биологического значения БЖК, к особенностям их функции во взрослом организме, возможное компенсаторное участие БЖК в патогенезе ожирения, частота случаев которого в популяции Homo sapiens возрастает повсеместно.

Мы полагаем, что развитие патологии ВЖК и И ПА происходит раздельно, последовательно, на основе разных в филогенезе, этиологических факторов, по причине несогласованности регуляции метаболизма на втором и третьем уровнях относительного биологического совершенства. Формирование же патогенеза метаболических пандемий (атеросклероз и атероматоз, резистентность к инсулину, метаболический синдром, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени) происходит, как это и ни покажется необычным, по единому алгоритму.

Специфичной патологией ВЖК является МС; патология же И ПА проявляется в формировании иного патологического состояния — синдрома ожирения. Синдром же ИР, как и умеренное повышение АД, характерен как для МС, так и для ожирения, для патологии как ВЖК, так и И ПА. В то же время конкретные пути компенсаторного повышения гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла и АД при патологии ВЖК и И ПА, на этапе инициирования сигнала в барорецепторах ПС клеток, органах и формирования афферентной сигнализации в сосудодвигательный центр продолговатого мозга являются реально разными.

Хотя повышение частоты ожирения в популяции Homo sapiens реально напоминает эпидемию, метаболическую пандемию, когда эпидемиологически обоснованные методы профилактики желаемого результата не приносят. Иногда это побуждает клиницистов, без должного основания, полагать, что применение фармакологических препаратов можно рассматривать как методы профилактики. С позиций филогенетической теории общей патологии, подобные предложения, тем более практические действия являются полностью необоснованными. Непонимание патогенеза того, что происходит, основ патофизиологичного состояния — это не основание обращаться к фармакологии; в становлении эффективной профилактики это не физиологично. Метаболическими пандемиями являются: атеросклероз и атероматоз, метаболическая (эссенциальная) артериальная гипертония, МС, синдром ожирения, синдром ИР и неалкогольная жировая болезнь печени.

Ожирение наиболее часто рассматривают как результат дисбаланса между:

  • а) избыточным количеством поглощаемых с пищей субстратов для наработки клетками энергии, в первую очередь экзогенных ЖК;
  • б) количеством потраченных субстратов (ЖК и ТГ) в условиях низкого расхода энергии, уровня физической активности. С позиций филогенетической теории общей патологии, у Homo sapiens есть биологическое право — потреблять пищу, которую он хочет и сколько хочет, но одновременно есть и биологическая обязанность — все съеденное истратить. Не можешь потратить — не ешь.

Патология ВЖК и развитие специфичной клинической картины МС в большей мере обусловлено:

  • а) феноменом переедания физиологичной по всем параметрам пищи (избыточная индукция субстратом) при
  • б) физиологичном уровне физической активности. Одновременно ожирение как патологию ИПА в равной мере определяют как:
  • а) избыточное количество не в полной мере физиологичной пищи;
  • б) явно сниженный уровень физической активности.

В течение многих лет ко всем пулам жировых клеток относились как к единой ткани с функцией депонирования субстратов, ЖК, для последующего окисления их в митохондриях клеток с целью синтеза макроэргического АТФ. В физиологичных условиях пул ВЖК с ранних ступеней филогенеза одновременно, одну за другой реализовал три физиологичные биологические реакции:

  • а) активированное, активное поглощение клетками ЖК в форме ТГ в составе ЛПНП и ЛПОНП;
  • б) активное депонирование ЖК в форме капель неполярных ТГ;
  • в) освобождение ЖК в межклеточную среду в форме только полярных НЭЖК. Последняя биологическая реакция является патогенетически наиболее важной; не будет происходить липолиз в ВЖК и И ПА, не будет и освобождения ТГ из жировых клеток.

На ранних ступенях филогенеза для реализации функциональной активности ВЖК на втором уровне регуляции метаболизма, на уровне ПС клеток и органов, для реализации трех биологических реакций необходимо большое число гуморальных медиаторов. Когда же афизиологично перегруженные ТГ, клетки ВЖК вынуждено формируют афизиологичную, компенсаторную биологическую реакцию стресса эндоплазматического ретикулума, ВЖК к большому числу физиологичных гуморальных медиаторов добавляются еще и гуморальный медиатор обратной связи — лептин. Это филогенетически поздний, гуморальный медиатор связи ВЖК <-» нейросекреторные ядра гипоталамуса головного мозга, рис. 8.2.

Схема действия лептина в механизме обратной связи на третьем уровне регуляции метаболизма, на уровне организма

Рис. 8.2. Схема действия лептина в механизме обратной связи на третьем уровне регуляции метаболизма, на уровне организма

Гуморальный медиатор ВЖК лептин «старается», путем взаимодействия с рецепторами ядер гипоталамической области мозга, понизить количество депонируемых в ВЖК жирных кислот в форме ТГ путем ингибирования чувства голода. Лептин стремится уменьшить индукцию субстратом, количество ТГ, которое поступает с пищей. Если действие лептина остается без ответа и чувство голода ингибировать не удается, к секретируемых ВЖК гуморальным медиаторам и лептину присоединяется секреция комплекса провоспалительных медиаторов биологической реакции апоптоза, запрограммированной в геноме гибели клеток.

Дифференцированные на ступенях филогенеза клетки жировой ткани являются производными от РСТ; поэтому формирование ими биологической реакции воспаления является их филогенетически более ранней функцией, реализацией биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления. Важно понять, что в ответ на усиленную индукцию даже физиологичными субстратами — ЖК, организм, по большому счету, отвечает активацией гибели ВЖК, и происходит это по типу запрограммированной в геноме биологической реакции апоптоза. Вероятно, организм руководствуется действенным биологическим, фармакологическим и социальным принципом — simila similibus (подобное подобным). В свою очередь, усиленное образование телец апоптоза и «замусоривание» межклеточной среды in vivo большими эндогенными флогогенами всегда приводит к активации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления.

Столь большое количество секретируемых ВЖК гуморальных медиаторов дало авторам основание сравнивать функцию ВЖК и И ПА с эндокринными, эпителиальными клетками желез внутренней секреции, производными не РСТ, а эпителиальной ткани. Все гуморальные медиаторы ВЖК и ИПА действуют только локально, на уровне (в пределах) ПС клеток; к гормональной регуляции медиаторы, кроме секреции лептина в ВЖК и адипонектина в ИПА, отношения не имеют.

В то же время, согласно филогенетической теории общей патологии, независимо от гибели клеток по типу апоптоза или некроза, в ответ на замусоривание межклеточной среды эндогенными флогогенами — тельцами апоптоза, инициаторами биологической реакции воспаления большой мол. массы, в ответ на нарушение биологической функции эндоэкологии, организм генерализованно формирует биологическую реакцию воспаления. Она длительно нарушает in vivo функциональную активность органов и систем органов, блокируя реализацию биологической реакции метаболизм <-» микроциркуляция на уровне эндотелийзависимой вазодилатации в ПС клеток.

При афизиологичной перегрузке субстратами (ЖК и ТГ) ВЖК формируют стресс эндоплазматического ретикулума и вынуждены погибать по типу апоптоза. Происходит это и в тех случаях, если они перегружены самыми физиологичными из всех позиционных изомеров ТГ — олеил-олел-олеатом. Поэтому в популяциях средиземноморских стран частота атеросклероза и атероматоза является реально низкой, в то время как частота МС сопоставима с другими странами Европы. В то же время БЖК реализуют и специфичную, только им присущую активность: они являются источниками образования тепловой энергии, реализуя биологическую и физико-химическую реакцию термогенеза.

Эту функцию in vivo осуществляют только БЖК; способны ли ВЖК и И ПА, хотя бы в малой мере, реализовать биологическую реакцию термогенеза и имеет ли это какое-либо отношение к формированию МС как патологии ВЖК и к синдрому ожирения как патологии И ПА, предстоит еще выяснить. БЖК формируют отдельно расположенные in vivo локальные участки жировой ткани. В раннем постнатальном периоде бурая жировая ткань, реализуя биологическую реакцию термогенеза, предотвращает переохлаждение новорожденных у млекопитающих и Homo sapiens на протяжении первых недель постнатального периода.

Длительно продолжаются дебаты относительно функции БЖК у взрослых; продолжают ли БЖК осуществлять биологическую реакцию термогенеза или они подвержены физиологичной инволюции. Применение метода позитронной эмиссионной томографии с [18Р]-флуородезоксиглюкозой, параллельно с проведением компьютерной томографии, выявило наличие и у взрослых in vivo локальных очагов бурой жировой ткани. Содержание ткани меняется с возрастом, зависит от выраженности ожирения; к тому же активность термогенеза в БЖК определяют и факторы внешней среды, температура окружающей среды и особенности климата. Реальность же участия БЖК в становлении патологии И ПА, формировании синдрома ожирения подлежит более пристальной оценке.

Относительно активности бурой жировой ткани, поглощения БЖК О-, и регуляция активности термогенеза, роли бурой жировой ткани в повышении температуры тела еще подлежит выяснить. Хотя не исключено, что процессы термогенеза в БЖК могут быть и сниженными, формируя негативный баланс тепловой энергии. Наличие индуцибельных белых адипоцитов с функцией термогенеза, «бежевых» адипоцитов, потребует еще пристального внимания.

Бурые адипоциты и особенности функции жировых клеток in vivo

БЖК доминируют в бурой жировой ткани; эта ткань занимает места, которые обусловлены какими-то более ранними условиями в филогенезе. Изначально можно полагать, БЖК были равномерно распределены между преобладающим количеством белых И ПА. И те и другие в цитоплазме содержат ЖК в мелких и крупных каплях ТГ; в то же время светлые и бурые жировые клетки выраженно различаются как морфологически, так и функционально. В цитоплазме белые жировые клетки наиболее часто формируют одну большую каплю ТГ, моноцентровое формирование капли ТГ и располагают небольшим числом митохондрий. В противоположность этому, БЖК имеют:

  • а) как бы несколько очагов формирования капель ТГ;
  • б) выражено большее число митохондрий, которые содержат;
  • в) большее количество цитохромов бурого цвета и
  • г) высокую экспрессию «разобщающего протеина-1», термоге-нина, который сосредоточен на внутренней мембране митохондрий.

Наиболее изученным гуморальным медиатором, который регулирует специфичную функцию БЖК и активность биологической реакции термогенеза, является разобщающий протеин-1, РП-1, термо-генин. Митохондрии в большинстве клеток продуцируют АТФ при действии АТФ-синтазы, используя формирование ею высокого градиента протонов (Н+ ) по обе стороны внутренней мембраны клеточных органелл. РП-1 уменьшает выраженность градиента протонов, разобщает физико-химические реакции дыхательных цепей и фосфорилирования, активируя биологическую реакцию термогенеза.

РП-1 локализован на внутренней мембране митохондрий в БЖК; он является основным в биологической реакции термогенеза. Медиатор регулирует продукции тепла в БЖК у новорожденных в течение первых недель постнатального периода. Регулирует он и биологическую реакцию образования тепла у тех видов млекопитающих, которые впадают в зимнюю спячку, в период биологической гибернации. При увеличении проницаемости внутренней мембраны митохондрий, которую инициирует термогенин, протоны, уже перенесенные в межмембранное, реакционно активное пространство, покидают его, возвращаясь в матрикс митохондрий. Образование энергии в форме тепла, биологическую реакцию термогенеза РП-1 инициирует в митохондриях только в БЖК. Термогенин на кристах митохондрий разобщает физико-химические реакции клеточного дыхания (окисления) и окислительного фосфорилирования. В иных тканях in vivo находят и иные термогенины. Полагают, что РП-1 задействован и в формировании активных форм кислорода, АФК, избыток которых в ПС клеток проявляет явно афизиологичное действие.

Наиболее хорошо изученным фактором, который стимулирует активность БЖК в жировой ткани, является норадреналин. Гуморальный, гидрофильный медиатор синапсов вегетативной, симпатической нервной системы, оказывает регуляторное действие, связываясь с (33-адренорецепторами на клеточной мембране БЖК. Далее норадреналин повышает функциональную активность БЖК, усиливает реализацию биологической реакции гипертрофии ВЖК, пролиферацию БЖК и образование дополнительного количества «бежевых» жировых клеток из белых И ПА.

При связывании гормона с рецептором на плазматической мембране БЖК, в цитоплазме клеток возрастает активность аденилат-циклазы; в цитозоле БЖК повышается содержание циклического аденозинмонофосфата, ц-АМФ. Далее при увеличении активности протеинкиназы А ц-АМФ в роли внутриклеточного медиатора действия катехоламина активирует в БЖК гормонзависимую липазу (триглицеролгидролазу), а далее и активность ди- и моноацилгидро-лазы. В результате происходит гидролиз ТГ с освобождением трех ЖК в форме полярных НЭЖК и полярного, трехатомного спирта глицерина. В митохондриях термогенин активирует окисление олеиновой МЖК, пальмитиновой НЖК с образованием не АТФ, а калорий тепла. Для этого активированная протеинкиназа усиливает активность ц-АМФ-зависимой протеинкиназы. Она, реализуя регуляторное действие РП-1, смещает экспрессию генов в геноме митохондрий в сторону образования не макроэргического АТФ, а энергии в форме тепла.

Активность БЖК повышается в тех случаях, когда in vivo для сохранения параметров биологической функции гомеостаза, необходимо повысить образование калорий тепла. Происходит это:

  • а) при охлаждении, активации термогенеза без озноба;
  • б) при пробуждении животных от зимней спячки;
  • в) у новорожденных животных и человека.

И если БЖК у человека имеют меньшее функциональное значение, у здоровых людей бурая жировая ткань все-таки является активной и реализует термогенез; он повышается после каждого приема пищи и при интенсивных сокращениях скелетных миоцитов, при сократительном термогенезе. Это дает возможность понять, почему некоторые люди не полнеют, даже когда потребляют большее, чем физиологичное, количество пищи.

У пациентов с синдромом ожирения бурая жировая ткань развита в меньшей мере; часто она просто отсутствует. Физиологично БЖК, по сравнению с ВЖК, имеют более высокий уровень кровоснабжения, лучшую васкуляризацию, содержат большее число митохондрий и цитохромов, в том числе и цитохрома С. Несмотря на это, образование АТФ в митохондриях БЖК повышено лишь незначительно. БЖК при биологической реакции термогенеза активно окисляют как ЖК, так и глюкозу.

В митохондриях БЖК, в отличие от органелл ВЖК и И ПА, окисление и окислительное фосфорилирование не являются сопряженными реакциями; на это указывает невыраженная реакция с 2,4-динитрофенолом, а также слабое регуляторное действие индукции субстратом фосфорилирования — аденозиндифосфатом. В условиях преобладания в митохондриях реакций окисления над окислительным фосфорилированием, образуются калории тепла и лишь малые количества макроэргического ATP. С позиций хемиосмотической теории П. Митчелла, высокий градиент протонов, который формируется на внутренней мембране митохондрий при образовании АТФ, выражен в бурых жировых клетках в существенно меньшей мере.

Физиология бежевых адипоцитов в белой жировой ткани

Бежевые адипоциты (похожие на бурые) рассматривают как переходные формы между белыми жировыми клеткам ВЖК и И ПА, которые продуцируют только АТФ, и БЖК, которые реализуют биологическую реакцию термогенеза. Бежевые адипоциты содержат меньшее количество РП-1, мерее активно формируют биологическую реакцию компенсации in vivo, однако они могут активировать его экспрессию, поглощая больше субстратов — ТГ. Происхождение БЖК и бежевых адипоцитов является разным; формирование первых происходит из клеток мезодермы, и эти процессы экспрессируют гены Myf5и Pah7. Происхождение же бежевых жировых клеток среди И ПА в подкожной клетчатке обсуждают; более вероятно, предшественниками бежевых клеток являются белые И ПА. Однако многие придерживаются мнения, что они образуются из физиологичных предшественников.

При определении глобального профиля генов in vitro выделены два предшественника раздельно для белых и бежевых жировых клеток, рис. 8.3. Бежевые адипоциты экспрессируют на клеточной мембране CD 137 транслоказу для ЖК, и только жировые клетки, которые диффренцировались из бежевых предшественников, могут превращаться в БЖК, которые экспрессируют биологическую реакцию термогенеза при действии агонистов Р-адренэргических рецепторов. Бежевых жировых клеток много в пуле ИПА у грызунов. В белых клетках эпидидимальной жировой клетчатки, которую относят к висцеральному пулу сальника, предшественники бежевых адипоцитов могут дифференцироваться и из белых ВЖК. Плюрипо-тентные предшественники, стромальные клетки, экспрессируют общий маркер, которым является С034транслоказа ЖК. Регулируют адипогенез и РАПП-а и -у, которые располагаются на мембране ядра. Вовлечен РАПП в процессы дифференцировки как белых ВЖК и ИПА, так и БЖК в жировой ткани, наравне с большим цинксодержащим фактором транскрипции.

Предшественник адипоцитов Предшественник адипоцитов

Дифферен

цировка

Дифферен-

цировка

Белые адипоциты

Холод

Тепло

Белые адипоциты и «бежевые» преадипоциты

Холод

Тепло

Дифференцирование «бежевых» адипоцитов (А) из белых ИПА при воздействии холодом и (В) из общих предшественников жировых клеток

Рис. 8.3. Дифференцирование «бежевых» адипоцитов (А) из белых ИПА при воздействии холодом и (В) из общих предшественников жировых клеток

Белые адипоциты и активные «бежевые» адипоциты

Свойства БЖК, которые: а) превращают ТГ в С02 и Н20, уменьшают содержание их в жировых клетках и б) рассеивают тепловую энергию с поверхности тела, можно использовать с целью компенсации тех афизиологичных процессов, которые сопряжены с накоплением в клетках in vivo при ожирении избыточного количества ЖК. У грызунов бурая жировая ткань располагается в области лопаток, вокруг почек и по ходу брюшной аорты. У новорожденных детей, сходно с грызунами, БЖК локализованы между лопатками, в области почек; ткань эта медленно подвергается инволюции

с возрастом пациентов. Бурый цвет жировым клеткам придает большое количество митохондрий, которые, к тому же, содержат много цитохромов. Окраску последним придают ионы Fe++ и Fe+++; все они имеют бурый цвет.

Предшественники белых, бежевых и бурых жировых клеток

Большую часть РП-1 митохондрии содержат в неактивной форме. Активация наступает, когда транспортеры переносят длинноцепочечные С16 и С18 ЖК через наружную и внутреннюю мембраны митохондрий. Бурая жировая ткань имеет хорошее кровоснабжение, плотную сеть артериол мышечного типа; кровоток в ар-териолах регулирует симпатическая нервная система. Происходит это путем синтеза в синапсах симпатических нервных волокон филогенетически раннего, гуморального медиатора норадреналина при его связывании с [3-адренэргическими рецепторами на плазматической мембране БЖК. Активация БЖК происходит на уровне организма: а) при пребывании животных при низких температурах;

б) первые недели после рождения; в) во время зимней спячки (период гибернации) и г) при активации симпатической нервной системы.

Активация БЖК со стороны симпатической нервной системы состоит в экспрессии генов термогенеза, включая: а) ферментные системы активации липолиза, освобождения ЖК из эфирной связи с глицерином, образование НЭЖК; б) активацию реакции ЖК с ко-энзимом-А и в) наработку митохондриями калорий тепла при действии РП-1. Активаторами термогенеза являются и тиреоидные гормоны, филогенетически ранние гуморальные медиаторы, регуляторы биологической реакции морфогенеза. Фактором регуляции термогенеза у грызунов является и прием пищи, индукция субстратом. Можно ли пытаться использовать эту зависимость в профилактике синдрома ожирения у человека? Вероятно да, однако у Homo sapiens эта физиологичная зависимость выражена в существенно меньшей мере, по сравнению с грызунами.

Кластеры способных к термогенезу «бежевых» адипоцитов можно выявить в пуле БЖК при: а) выдерживании животных на холоде или б) при модификации экспрессии генов.

Возможно, вариант генетического превращения in vivo белых ВЖК и И ПА в бежевые жировые клетки и далее в типичные БЖК окончательно не решен. Однако вполне реально в процессе реализации биологической реакции адаптации превратить изначально белые ВЖК и И ПА в бежевые жировые клетки. Длительное введение агонистов РАПП-а и —у тиазолидинедионов разным видам животных активирует реакции побурения, превращения в бежевые части исходно белых И ПА. Возможно, это может стать способом регуляции не только просто потери тепловой энергии, но и снижения запасенных в жировых клетках ТГ.

Можно ли рассматривать превращение белых И ПА в бежевые жировые клетки как проявление биологической реакции адаптации в условиях депонирования в жировых клетках избыточного количества ЖК в форме ТГ? Это предстоит еще выяснить. Процесс побурения белых ИПА регулирует in vivo активность секреции гуморальных медиаторов, гормонов, а также действие факторов внешней среды, включая: а) хроническое охлаждение; б) активацию физической активности и в) контроль количества поглощенных и запасенных субстратов в биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии.

Охлаждение организма (понижение температуры в тканях) воспринимают терморецепторы; они на третьем уровне регуляции метаболизма in vivo передают сигналы по пути: афферентные волокна —> нейросекреторные ядра гипоталамической области мозга —> эфферентные волокна симпатической нервной системы —» синапсы БЖК. Общепринято, что синапсы симпатических нервных волокон на границе со всеми жировыми клетками заменяют электрический сигнал на гуморальный все ранние в филогенезе предшественники жировых клеток (ВЖК, ИПА и БЖК). Определено это тем, что клетки РСТ могут воспринимать только филогенетически раннее действие гидрофильных, гуморальных медиаторов. Результатом этого является цепь биохимических реакций, которые превращают белые ИПА в бежевые и активируют биологические реакции термогенеза. Недавно наблюдения показали, что в процессе формирования бежевых клеток из ИПА в жировой ткани увеличивается содержание эозинофилов, повышается содержание интерлейкина-2 (цитокин-4/13) (ИЛ-2) и происходит активация функции оседлых макрофагов. Вероятно, эти клетки активно задействованы в регуляции превращений ИПА в бежевые клетки; последние готовы начать активацию биологической реакции термогенеза.

Привлеченные в область низкой температуры, вероятно, наподобие действия хемиатрактантов, эозинофилы гематогенного происхождения начинают продуцировать провоспалительные цитокины. Происходит это чаще при формировании in vivo биологической реакции адаптации к длительному воздействию низкой температуры окружающей среды и на уровне организма. В плане изменения фенотипа жировых клеток важно внимательно проследить биологические функции эозинофилов.

Повышение физической активности, мышечного сокращения скелетных миоцитов активирует побурение ИПА, формирование бежевых клеток и усиливает рассеяние тепловой энергии. Можно полагать, что формирование бежевых ИПА происходит in vivo во всех случаях активации окисления в митохондриях как ЖК, так и ацетил-КоА, образованного из глюкозы, из пирувата. Гуморальные медиаторы, лиганды для РАПП-а на мембране ядра клеток, которые выделяют скелетные миоциты в условиях интенсивного сокращения, стимулируют все зависимые биохимические реакции, включая биогенез митохондрий и экспрессию иных гуморальных медиаторов и метаболизм липидов в ядрах гипоталамуса.

Агонисты РАПП-а на мембране ядра экспрессируют, повышают синтез гуморального медиатора, содержащего фибронектин; он, полагают, формирует и секретирует иризин. Мнения о действии этого гуморального медиатора являются противоречивыми; иризин в условиях физической нагрузки выделяют миоциты мышей и человека. Он реально инициирует побурение белых И ПА, оказывает позитивное действие на метаболизм ЖК и глюкозы в условиях развитого синдрома ожирения. Провоспалительный цитокин (миокин) — ИЛ-6 продуцируют скелетные миоциты при высоком уровне физической активности; он может быть задействован в формировании бежевых жировых клеток из белых И ПА. Во всех случаях высокий уровень сокращения скелетных миоцитов сопровождает активный процесс термогенеза.

Воздействие факторов внешней среды (охлаждение тела, индукция избыточным количеством субстрата — пищи) также стимулирует образование бежевых И ПА. Регулировано это на уровне организма путем действия синтезируемого нейросекреторными ядрами мозга гипоталамического фактора. Этот фактор локально, в БЖК стимулирует секрецию медиатора симпатической нервной системы, возможно, и в белых И ПА, активирует термогенез, реализуя биологическую функцию гомеостаза. При физиологичной необходимости, фактор уменьшает количество ЖК в клетках путем активации термогенеза и рассеивания тепловой энергии. Полагают, что постоянная, генетически запрограммированная гиперэкспрессия гипоталамического нейротропного фактора мозга, пропорционально величине индукции субстратом, активирует термогенез в БЖК, формируя при этом фенотип худых людей.

В свою очередь, большое число гуморальных медиаторов секре-тируют сами клетки БЖК и бежевые клетки И ПА. Эти гуморальные медиаторы включают: а) фактор роста фибробластов; б) желудочковый и в) предсердный натрийуретические пептиды, НУП; г) костный морфогенетический фактор. Все они, вероятно, с разными целями, но согласно единому алгоритму, активируют термогенез в клетках БЖК при усилении функции скелетных миоцитов. Три НУП, в филогенетической последовательности мозговой, желудочковый и предсердный, призваны не допускать перегрузки по объему локальных пулов межклеточной среды in vivo, при наличии в них активной, локально регулируемой гидродинамики. Кроме того оба НУП выражение активируют липолиз, в первую очередь в ВЖК и далее в И ПА, уменьшая объем циркулирующей в сосудистом русле крови.

В И ПА человека предсердный НУП экспрессирует синтез, увеличивает число РАПП-а и факторов термогенной экспресии генов. В жировых клетках человека НУП активируют образование РП-1 и усиливают термогенез, активируя процесс деления митохондрий и поглощения органеллами 07. НУП и агонисты РАПП-а на мембране ядра повышают экспрессию специфичных протеинов в БЖК, увеличивают число митохондрий и активность митогенактивиро-ванной протеинкиназы. При содержании мышей на холоде в плазме крови повышается содержание НУП и высоко число рецепторов для НУП на мембране ВЖК и И ПА. Введение животным предсердного НУП увеличивает экспрессию РП-1 и увеличивает потребление 02, образование и рассеивание тепловой энергии при одновременном повышении синтеза циклического гуанозинмонофосфата.

Повышение функции БЖК, увеличение термогенеза и рассеяние тепловой энергии с поверхности тела, по сути, способствует уменьшению содержания ЖК в форме ТГ в жировых депо in vivo; однако можно ли это использовать как метод профилактики синдрома ожирения. Длительное повышение биологической реакции термогенеза действительно понижает содержание ТГ и глюкозы в сыворотке крови пациентов с избыточной массой тела. Мыши при длительном пребывании на холоде формируют более высокий клиренс ТГ; происходит это за счет активного поглощения И ПА олеиновых и пальмитиновых Л ПОН П путем апоЕ/В-100 эндоцитоза со всеми переносимыми ими ЖК.

Этот процесс зависим от:

  • а) повышения активности липолиза в БЖК;
  • б) формирования пула НЭЖК в цитоплазме;
  • в) активности CD36 транслоказы ЖК в рафтах плазматической мембраны БЖК.

Длительное пребывание в помещении при низкой температуре и выраженная, компенсаторная активация биологической реакции термогенеза уменьшают гиперлипопротеинемию и выраженность синдром ИР. Активация термогенеза в БЖК in vivo может повысить расходование in vivo, оптимизировать регуляцию метаболизма как ЖК, так и глюкозы.

Экспериментальные доказательства биологического действия бурой жировой ткани и оптимизация метаболизма инициировали поиски генетических моделей животных и попытки трансплантации БЖК в эксперименте. Трансплантация клеток БЖК в висцеральные полости in vivo улучшает толерантность мышей к глюкозе, повышает чувствительность к инсулину, понижает массу тела и уменьшает процентное содержание жировой ткани in vivo. Трансплантация бурой жировой ткани компенсирует формирование синдрома ИР при переедании физиологичной по всем параметрам пищи. Вторым методом регуляции метаболизма ЖК и глюкозы in vivo может стать инициация превращения части белых И ПА в бежевые клетки, усиление биологической реакции термогенеза и утилизация части ТГ в самих И ПА в форме энергии, калорий тепла.

Активаторы пролиферации БЖК, РАПП-а и -у формируют условия для действия фармпрепаратов типа глитазонов, а, возможно, и подобных по действию, нативных гуморальных медиаторов БЖК, о которых мы еще мало знаем. Возможно, эти медиаторы, используя механизмы обратной связи, активируют термогенез в форме биологической реакции компенсации, при реализации биологической функции адаптации с целью оптимизации (предотвращения) усиленной индукции субстратом, пищей при ее переедании, предотвращая формирование состояния стресса эндоплазматического ретикулума, эндоплазматической системы.

И хотя основное количество экспериментальных данных относительно компенсаторной биологической реакции термогенеза получены в экспериментах на грызунах, вероятно, в меньшей мере все биологические реакции регуляции метаболизма в БЖК происходят и у человека. В последние годы большинство работ в клинике посвящено отработке достоверных методов определения бурой жировой ткани у человека и физиологичным приемам оценки активности ее метаболизма. Используя классические методы морфометрии в цитологии, исследователи сопоставляют особенности БЖК у грызунов и человека.

У новорожденных детей морфологически БЖК не отличается от грызунов. БЖК подключичных пулов взрослого человека экспрессируют много факторов транскрипции, которые формируют превращение белых ИПА в бежевые жировые клетки. В противоположность этому, БЖК взрослых секретируют гуморальные факторы, которые свойственны ИПА взрослых. Столь разноречивые данные определены тем, что для этих БЖК характерны выраженные генетические различия, количественные параметры превращения белые И ПА <-> бежевые жировые клетки. Клонированные стромальные клетки из популяции БЖК более вероятно образуются из пула белых ИПА. Полагают, что образование БЖК происходит из белых ИПА в процессе превращения их в бурые (бежевые) клетки. Вызваны эти превращения теми нарушениями метаболизма ЖК, которые происходят in vivo в условиях длительного афизиологичного состояния адренэргического стресса.

К настоящему времени опубликованы работы, которые свидетельствуют о возможности использовать особенности метаболизма

БЖК в клинике. Основой является регуляция метаболизма ЖК и глюкозы путем воздействия на организм при активации термогенеза и физиологичного рассеивания тепловой энергии. Оценена активность метаболизма глюкозы и НЭЖК в жировой ткани в условиях длительного пребывания в холодном помещении. При длительном пребывании на холоде в сыворотке крови повышается содержание НЭЖК и возрастает поглощение глюкозы клетками; сопровождается это почти двукратно повышенным рассеиванием in vivo тепловой энергии.

Пребывание ежедневно в течение двух часов в помещении с температурой 17°С на протяжении шести недель повышает активность БЖК, активирует наработку и рассеяние тепловой энергии при умеренном понижении массы тела. Длительное пребывание на холоде в течение 5—8 часов увеличивает рассеяние тепловой энергии, образованной в жировой ткани, на 15—20% у пациентов (добровольцев), которые обладают позитивным ответом на холод. Содержание глюкозы при этом увеличивается на 30%, концентрация НЭЖК возрастает на 70%; они-то и являются субстратами для усиления наработки и рассеивания тепловой энергии. Потребность тканей в глюкозе при пребывании пациентов на холоде достоверно возрастает.

У пациентов с синдромом ИР пребывание на холоде в течение 10 дней повышает чувствительность к инсулину более чем на 40%. Поперечнополосатые, инсулинзаивисимые скелетные миоциты после длительного пребывания на холоде усиливают выставление на плазматическую мембрану дополнительного количества инсулинзависимых глюкозных транспортеров ГЛЮТ4. Окажутся ли при столь широко распространенной патологии ожирения, как и частоты ее осложнений в форме синдрома ИР и патологии сердечно-сосудистой системы, компенсаторные возможности бурой жировой ткани действительно столь эффективным, покажут дальнейшие наблюдения в клинике.

Достаточно ли биологических оснований рассматривать превращение белых И ПА в бежевые и далее в БЖК, реализацию биологической реакции термогенеза как способ противостоять in vivo агрессивному влиянию внешней среды, фактору переедание физиологичной по всем параметрам пищи, кроме ее количества. Можно ли столь не простым биологическим и физико-химическим методом компенсировать последствия избыточного (в несколько раз больше физиологичного) содержания в пище пальмитиновой НЖК? Сформированные же на уровне организма механизмы обратной связи — секреция ВЖК гуморальных медиаторов лептина в ИПА — адипо-нектина, ингибирование ими в ядрах гипоталамической области мозга чувства голода, в филогенезе эффективной системой так и не стали.

Выраженное повышение биологической реакции термогенеза БЖК, интенсивное рассеивание тепловой энергии с кожных покровов можно, вне сомнения, рассматривать у грызунов in vivo как способ компенсации избыточной индукции субстратом. В то же время клинические наблюдения показывают, что при формировании in vivo новых И ПА при реализации биологической функции пролиферации превращение части ИПА в бежевые жировые клетки и биологический процесс увеличения БЖК среди ИПА возможно рассматривать как биологическую реакцию компенсации. Однако не окажется ли так, что в популяции реально существует лишь определенный процент генетически обусловленных особей, пациентов, которые действительно могут использовать механизмы регуляции термогенеза как способ противостоять афизиологичной индукции субстратом. Не окажется ли он столь низким, что уповать на него в стремлении искусственно активировать термогенез нереально.

Воздействие факторов внешней среды, пребывание добровольцев и пациентов с избыточной массой тела в условиях пониженной температуры может понизить массу тела, динамично повысить содержание НЭЖК и глюкозы в плазме крови, межклеточной среде, уменьшить выраженность синдрома ИР, понизить процентное содержание in vivo жировых клеток и депонирование в них ЖК в форме ТГ. Важно, мы полагаем, выяснить, сколь высок процент пациентов, которые при воздействии пониженной температуры будут реально, достоверно активировать биологическую реакцию термогенеза и увеличивать расход энергии в форме рассеивания тепла. Не будет ли их число столь малым, что профилактически использовать эти способы воздействия реальным не станет.

Однако во всех наблюдениях активация разными способами несократительного мышечного термогенеза может происходить, мы полагаем, при ограничении индукции субстратом, уменьшении количества поедаемой пищи по древнему китайскому методу — «маленькая тарелка», при доминировании диеты святого Петра так, как это написано еще в Библии. Самым же важным, мы полагаем, является включение в комплекс профилактических мероприятий когнитивной биологической функции.

Условия становления в филогенезе когнитивной биологической функции, центральной регуляции метаболизма

на уровне организма

Каковыми же были те побуждающие причины раннего филогенеза, которые привели к становлению у животных, вероятно, самой поздней из биологических функций — когнитивной биологической функции; в совершенной форме она сформировалась у вида Homo sapiens. У Человека разумного когнитивная функция явилась далее основой in vivo биологической функции интеллекта, высшей формы разумного и чувственного восприятия объективной реальности, данной нам в ощущениях. Филогенетическая теория общей патологии позволяет понять, какие факторы на ранних ступенях филогенеза инициировали становление вначале нервной системы, НС, далее центральной НС, ЦНС.

Филогенетическая теория общей патологии помогает понять внутренние причины становления когнитивной биологической функции; она необходима для продолжения жизни всех видов животных, в том числе и вида Homo sapiens. Согласно филогенетической теории общей патологии, формирование в филогенезе взамен гуморальной, диффузной, паракринной регуляции, лишенной направленного действия, новой гуморальной, но уже векторной регуляции, а позже и проводниковой НС стало основой развития всех биологических реакций, в том числе и такой биологической реакции, как метаболизм <-» микроциркуляция (М <-> М). Миллионами лет позже, на основе вегетативной НС и ее центров в гипоталамусе, в продолговатом мозге произошло образование структур ЦНС. На поздних ступенях филогенеза это явилось настоятельной потребностью регуляции метаболизма, по сути, функция НС стала биологической необходимостью.

Согласно филогенетической теории общей патологии, сформированные на ступенях филогенеза функционально значимые внеклеточные системы in vivo имеют с ранних ступеней филогенеза структурные и функциональные прообразы на аутокринном уровне, в цитоплазме одноклеточных организмов. Сформировались внеклеточные системы на ступенях филогенеза, в принципе, при реализации методологического приема преемственности в биологии. Миллионы лет совершенствование всех организмов на ступенях филогенеза происходило (происходит) путем длительного, многоэтапного совершенствования того, что сформировалось на более ранних ступенях филогенеза.

Можно прочесть, что функция ЦНС изначально явилась чуть ли не эмоциональной надстройкой над вегетативными, «животными» функциям. Мы полагаем, что прообраз НС как структурно, так и функционально, нейрогуморальная, векторная регуляция метаболизма, сформировалась изначально из внутриклеточных органелл, возможно, из канальцев и мембран эндоплазматического ретикулума; возможно, и из иных органелл. Произошло это на аутокринном уровне филогенеза, в цитоплазме одноклеточных автотрофов до симбиотического слияния их с наиболее древними одноклеточными археями. Формирование основ гуморальной, векторной регуляции метаболизма произошло еще на ранних ступенях филогенеза, у ав-тотрофов, на первом, аутокринном (клеточном) уровне относительного биологического совершенства.

С ранних ступеней филогенеза структуры НС продолжают осуществлять:

  • а) синтез и освобождение ядрами гипоталамуса нейросекретов;
  • б) освобождение гуморальных медиаторов в синапсах вегетативной (симпатической и парасимпатической) НС;
  • в) формируют филогенетически ранний локальный пул межклеточной среды — спинномозговой жидкости (СМЖ) с принудительной ее циркуляцией; в пуле МЖК стали функционировать все регуляторные центры НС и ЦНС. В пул СМЖ «погружена» НС, включая филогенетически ранние нейроны, астроциты — клетки нейроглии, аксоны и дендриты, за исключением нервных окончаний аксонов в ПС клеток.

С ранних ступеней филогенеза НС призвана приводит в соответствие несогласованности регуляции биологических реакций, в частности, реакции М<—>М на уровне ПС, систем органов и организма. Система гуморальной, векторной, позже электроимпульсной регуляции метаболизма, стала координировать все биологические реакции и биологические функций in vivo. НС сглаживает (устраняет) несогласованности регуляции метаболизма, которые не были преодолены на ранних ступенях филогенеза, на втором уровне относительного биологического совершенства.

При совершенстве в филогенезе структуры и функции НС и ЦНС, мы полагаем, одновременно проходило:

  • а) формирование хемо- и барорецепторов локально в ПС, в органах; рецепторы, используя афферентную нервную сигнализацию, стали информировать НС о локальных нарушениях, в частности, биологической реакции М <-» М, которые не удается устранить in situ при компенсации за счет повышения активности биологической реакции эндотелийзависимой вазодилатации;
  • б) требование участия НС, регуляторного участия сосудодвигательного центра продолговатого мозга; расположен он на дне четвертого желудочка. И для формирования полушарий и серой зоны коры головного мозга потребовались еще десятки и сотни миллионов лет.

При большинстве хронических сосудистых и дегенеративных заболеваний мозга когнитивные расстройства носят необратимый характер, однако в случаях, когда причиной когнитивных расстройств являются системные метаболические нарушения, коррекция этих нарушений приводит к восстановлению психических функций. Поскольку когнитивные нарушения не всегда развиваются в результате первичного заболевания головного мозга, необходимым является общий анализ крови и мочи, определение активности аминотранс-фераз в печени и гамма-ГТ, гормонов щитовидной железы, определение концентрации билирубина, альбумина, креатинина и мочевины.

Согласно филогенетической теории общей патологии, в филогенезе эта функция призвана приводить в соответствие все несогласованности регуляции метаболизма, становление которых происходило раздельно на трех уровнях относительного биологического совершенства: на аутокринном, уровне пракринных сообществ клеток, органов и систем органов и в организме. Худеть надо начинать с головы, с твердого, внутреннего, императивного желания похудеть; это всегда неприятно и всегда нелегко; однако tertium non datum.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >