Заключение

Мы живем во время перемен, смены в медицинской науке парадигм, когда устоявшиеся в течение столетий представления медленно, но все-таки начинают уступать место новым, системным биологическим, филогенетическим представлениям. Основой смены парадигм является новая, филогенетическая теория общей патологии, которая при использовании методологических подходов общей биологии, включая системный подход, вносит существенные изменения в рассмотрение и понимание, в частности, всех «метаболических пандемий», этиологически дифференцируя и патогенетически сближая все «болезни цивилизации». Это распространенные в популяциях XX и XXI вв. заболевания, которые мы именуем «метаболическими пандемиями». В филогенетической теории общей патологии мы предлагаем рассматривать все происходящее in vivo с позиций биологических функций и биологических реакций.

Со времени публикации предыдущей теории общей патологии Р. Вирхова прошло около 170 лет; для такой динамично развивающейся науки как биология и медицина, срок большой. Совершенствование медицинской науки и клинической практики, тенденции развития общей биологии, физической химии, смежных диагностических дисциплин и высокая частота метаболических пандемий в популяциях всех развитых стран мира настоятельно требуют формирования новой теории общей патологии. Желательно, чтобы теория вобрала в себя: а) положения гуморальной и клеточной теории патологии XIX в.; б) достижения патологии XX в.; в) положения физической химии и г) новые методологические подходы общей биологии, такие как преемственность становления биологических функций на ступенях филогенеза и прием «биологической субординации».

Важным является системное воззрение на медицину как на биологическую, «историческую» науку, анализ последовательного становления биологических функций и реакций на ступенях филогенеза в течение миллиардов лет. Новая теория патологии, мы полагаем, четко сформирует основные положения фундаментальной медицины и на ее основе, используя системный подход, продолжит дальнейшее развитие медицинской науки. Мы предлагаем новую филогенетическую теорию общей патологии и на ее основе хотим дать объяснение и сблизить патогенез всех метаболических пандемий, в том числе и метаболического синдрома.

Новая теория для признания ее в медицине должна быть практически значимой. Филогенетическая теория общей патологии позволяет по-новому рассмотреть не только этиологические факторы и патогенез всех не устраненных на ступенях филогенеза «несогласованностей регуляции» метаболизма, всех «метаболических пандемий», но и по-новому подойти к лечению, а главное к профилактике «болезней цивилизации». На историческом опыте общей биологии для Homo sapiens необходимо прочувствовать и понять необходимость профилактики «метаболических пандемий», используя при этом, в первую очередь, как это ни покажется странным, когнитивную биологическую функцию, функцию интеллекта.

Это определено тем, что инициирущим фактором патогенеза МС является функциональное состояние организма, при котором вегетативное (животное) желание «от пуза» поесть превышает все регуляторные метаболические ограничения in vivo, которые организм Homo sapiens, используя механизмы обратной связи, всеми силами, но без большого успеха выстроил на поздних ступенях филогенеза. И здесь основной этиологический фактор метаболического синдрома — поесть «от пуза» — определяет не только патофизиологическую сущность заболевания, но формирует и характерные внешние клинические его проявления. И грешно не согласиться с Всемирной организацией здравоохранения, которая не хочет признать метаболический синдром нозологической формой заболевания.

И здесь в полной мере и с полным основанием приходится вспомнить все перипетии философской категории количества и качества. И далее на ее основе уже физико-химическими и биохимическими методами проводить поиск выхода из сложившегося in vivo положения. При метаболическом синдроме:

а) избыточное количество физиологичной по всем параметрам пищи, которую с большим трудом (почти афизиологично) организму приходится депонировать в ВЖК сальника как субстрат для окисления в митохондриях, приводит к формированию выраженной патологии биохимических реакций, нарушению метаболизма ЖК и глюкозы, повышению функциональной активности клеток и в итоге активации запрогаммированной в геноме гибели клеток in vivo, которую «добросердечная» общая биология сравнивает с листопадом, именуя ее биологической реакцией апоптоза.

Метаболический синдром — патология филогенетически ранних ВЖК сальника, афизиологичная перегрузка их депонируемыми физиологичными ЖК в форме ТГ, формирование биологической реакции воспаления и гибель клеток по типу апоптоза. Происходит это в ответ на действие фактора внешней среды, нарушение биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания), в условиях переедания оптимальной по всем параметрам пищи.

При МС потребляемой пациентами пищи просто много. Как это ни печально, но создается впечатление, что in vivo гибель ВЖК по типу апоптоза является единственным эффективным способом противостоять феномену переедания. Эти противоречия на уровне «вегетативного, животного желания» отдельных индивидуумов биологического вида Homo sapiens, мы полагаем, in vivo можно преодолеть только при реализации когнитивной биологической функции, биологической функции интеллекта. При МС, наиболее часто по сравнению с иными метаболическими пандемиями, профилактику надо начинать с головы.

Можно многократно ставить вопрос: каковы в филогенезе те побуждающие причины, которые привели к становлению in vivo на ступенях филогенеза последней из биологической функций Homo sapiens, когнитивной функции, функции интеллекта. Филогенетическая теория общей патологии позволяет понять побуждающие, внутренние причины возникновения реально биологической функции, которая крайне необходима просто для продолжения существования (жизни) любого из видов, в том числе и вида — Человек разумный. Но разумный ли человек в биологическом смысле, в этом еще предстоит разобраться.

Иногда можно прочитать, что функция центральной нервной системы (ЦНС) является чуть ли не эмоциональной надстройкой над низменными, вегетативными, животными функциями. Мы полагаем, что ранний прообраз ЦНС как структурно, так и функционально, нейро-гуморальная система векторной, гуморальной регуляции метаболизма, сформировалась из структурных элементов эндоплазматического ретикулума. Начало формирования основ этой функции, начало функции векторной системы произошло еще на ранних ступенях филогенеза, в цитоплазме аэробных автотрофов, на клеточном уровне.

Мы полагаем, что на аутокринном (клеточном) уровне и в парак-ринно регулируемых сообществах клеток (ПС), в условиях гуморальной, путем диффузии, регуляции метаболизма сформировались прообразы, прародители, иной структуры, столь же обоснованной, биологически целесообразной, но уже векторной и на первых порах, как и прежде, гуморальной регуляции метаболизма. Со временем, согласно методологическому приему преемственности общей биологии, эти первичные внутриклеточные зачатки (основы) структуры векторной регуляции метаболизма, вначале в форме гуморальных воздействий, а позже и в форме электрических импульсов, со временем дифференцировались в центральную нервную систему (ЦНС). В ней, естественно, доминирует вегетативная нервная система и электрическая, афферентная и эфферентная сигнализация, но, как и на ранних ступенях филогенеза, остается сохранной: а) секреция нервными клетками нейросекреторных начал и б) локальная система межклеточной среды — спинномозговой жидкости, в которую ПОгружена вся нервная система, за исключением только периферических нервных окончаний.

ЦНС стала той системой, которая с ранних этапов становления организма призвана приводить в соответствие все не согласованные на уровне ПС и органов проблемы биологической реакции М <-» М на уровне органов, систем органов и организма. Система векторной, гуморальной (электроимпульсной позже) регуляции метаболизма in vivo (ЦНС) стала далее решать (контролировать?!) становление организма в целом, устраняя (нивелируя) все не решенные на более ранних ступенях метаболизма и уровнях «относительного биологического совершенства» вопросы.

Совершенствование функции ЦНС, мы полагаем, происходило с двух сторон одновременно:

  • а) формирование на периферии интеро- и барорецепторов локально в ПС клеток и в органах; они, используя афферентную сигнализацию, информируют о локальных нарушениях биологической реакции М <—> М, которые не могут быть устранены in situ, локально при компенсаторной функции биологической реакции эндотелий-зависимой вазодилатации, что происходит на уровне дистального отдела артериального русла; и
  • б) со стороны центральной части ЦНС при дифференцировании регуляторных центров, наподобие сосудодвигательного центра в продолговатом мозгу на дне четвертого желудочка. И до формирования больших полушарий и серой зоны головного мозга было еще далеко, десятки и сотни миллионов лет. И о функции интеллекта в высоком его понимании речи еще не было. Приведем некоторые из несогласованных биологических реакции М <-> М.
  • 1. Этиологические основы эссенциалъной, метаболической АГ. Выраженная несогласованность локальной, гуморальной регуляции биологической реакции метаболизм <-> микроциркуляция на уровне ПС клеток, органов и организма является этиологической основой эссенциальной, метаболической артериальной гипертонии. Нарушение биологической реакции М <-> М на уровне ПС клеток, органов физиологично компенсирует биологическая реакция эндотелийзависимой вазодилатации и локальное повышение гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла.

Эти же нарушения с уровня организма компенсирует системное повышение АД в проксимальном и далее дистальном отделах артериального русла. И происходит эта регуляция не с уровня ПС клеток и органов, а с уровня сосудодвигательного центра продолговатого мозга, с уровня ЦНС. Ни один из органов не участвует в регуляции АД; в то же время все органы вовлечены в локальную регуляцию биологической реакции М <—> М.

Компенсация локального нарушения биологической реакции М <-> М путем системного (не локального) повышения АД в дистальном отделе артериального русла нарушает функцию всех органов, которые регулируют гидродинамику в локальных пулах межклеточной среды. Это пул первичной мочи в нефроне почек; пул спинномозговой жидкости ЦНС; пул амниотической жидкости плода и пул крови в артериальном русле малого круга кровообращения, в легких.

  • 2. Этиологическая основа метаболического синдрома — патология ранних в филогенезе инсулиннезависимых висцеральных жировых клеток сальника. Ею является то, что
  • а) на ранних ступенях филогенеза предшественниками ВЖК явились клетки РСТ, которые всегда готовы начать реализацию биологической реакции воспаления, кроме того
  • б) в раннем онтогенезе ВЖК сальника утратили способность реализовать биологическую реакцию пролиферации; они воспроизводят только биологическую реакцию гипертрофии. Увеличение размеров ВЖК, формирование эндоплазматического стресса, нарушения фол-динга синтезируемых ВЖК протеинов инициирует гибель клеток по типу запрограммированной в геноме биологической реакции апоптоза. Далее следует нарушение биологической реакции МвМ, развитие биологической реакции воспаления и гибель клеток.

ВЖК в афизиологичном состоянии начинают синтез гуморального медиатора лептина в стремлении а) использовать механизмы обратной связи и б) при связывании с рецепторами ядер гипоталамуса мозга понизить биологическую реакцию аппетита, действуя с уровня ЦНС и в) блокируя чувства голода, уменьшить количество пищи, поедаемой в биологической реакции экзотрофии, при реализации биологической функции трофологии (питания). Эффективного результата действия in vivo лептина и механизма обратной связи в биологической реакции экзотрофии не получилось.

Одновременно лептин выраженно активирует гидролиз ТГ в ВЖК сальника, инициируя постоянное повышение концентрации НЭЖК в межклеточной среде и в плазме крови. Создается впечатление, что если феномен переедания физиологичной по всем параметрам пищи не урегулировать in vivo на уровне ЦНС, то альтернативой этому, равноценным биологическим противостоянием является только гибель ВЖК сальника по типу апоптоза. Таким образом, основным методом профилактики при метаболическом синдроме является использование когнитивной биологической функции и формирование in vivo осознанного решения переедание прекратить. И все возможные ги-полипидемические препараты всегда будут в полной мере неэффективными.

3. Этиологическая основа становления ЛГпри метаболическом синдроме.

Алиментарное потребление избыточного количества физиологичной по всем параметрам пищи, афизиологичное формирование стресса эндоплазматического ретикулума, гиперсекреции лептина ВЖК сальника при МС инициирует в межклеточной среде постоянно высокое содержание НЭЖК. Казалось бы, физиологично в этой ситуации повысить синтез и секрецию гепатоцитами альбумина и физиологично связать все освобожденные из ВЖК полярные, гидрофобные НЭЖК.

Сделать это, однако, in vivo невозможно; миллионами лет ранее альбумин задействован в поддержании физиологичного обмена межклеточной среды между локальным, внутрисосудистым и единым межклеточным пулом in vivo, во взаимоотношениях осмотического и онкотического давления, в реабсорбции первичной мочи в проксимальных канальцах нефрона. Поэтому повышения содержания в плазме крови альбумина при значительном повышении в крови содержания НЭЖК при действии лептина не происходит.

В условиях действия лептина, который выраженно, физиологично, компенсаторно активирует гидролиз ТГ в ВЖК и освобождает в кровоток НЭЖК. При этом большой пул не связанных с альбумином НЭЖК формирует фракцию свободных ЖК. Будучи полярными, СЖК в гидрофильной среде кровотока формируют прямые мицеллы. Выраженно гидрофобные мицеллы ассоциируются, встраиваются в плазматические мембраны монослоя эндотелия, формируя гидрофильные, длительно существующие афизиологичные, функционально активные поры. Гидрофобные поры между молекулами ФХ функционируют постоянно, но они всегда малоактивны.

Через поры, при реализации биологической реакции цитолиза, по градиенту концентрации плоскую клетку эндотелия покидают ионы К+ и в цитоплазму входят ионы Na+. С каждым ионом Na+ в клетку входят семь молекул воды; они составляют гидратную оболочку иона Na+. В условиях гипергидратации объем клеток эндотелия увеличивается, а просвет артериол пропорционально уменьшается. Результатом этого становится постоянное увеличение периферического сопротивления кровотоку в дистальном отделе артериального русла и локальные нарушения биологической реакции М <—> М. Далее афферентная сигнализации с локальных интеро- и барорецепторов достигает сосудодвигательного центра продолговатого мозга.

В ответ эфферентная симпатическая иннервация на сердце как центральный насос кровообращения системно повысит АД вначале в проксимальном, а затем и в дистальном отделе артериального русла; происходит это системно (где надо и, к сожалению, где не надо). И пока при МС, при афизиологичном переедании, компенсаторное повышенное содержание НЭЖК в крови превышает возможности связывания их альбумином, формируется фракция СЖК, повышение АД при МС будет оставаться.

  • 4. Этиологические основы становления синдрома атеросклероза и атероматоза. Этиологическая основа атеросклероза и атероматоза — следствие формирования на поздних ступенях филогенеза:
    • а) не в полной мере функционально совершенных инсулинзависимых ЛПОНП;
    • б) ограниченный физико-химическими условиями перенос в ЛПОНП пальмитиновой НЖК и одноименных ТГ.

Все варианты гиперлипидемии, которые мы выявляем при всех метаболических пандемиях, — это функциональные нарушения только ЛПОНП. Миллионы лет небольшие количества ЖК к клеткам в межклеточной среде переносили одни апоА-I ЛПВП; происходило это в форме полярных липидов (ФЛ и диглицериды) при пассивном поглощении клетками ЖК пассивным путем переэтерификации ЖК между ФЛ в ЛПВП и в плазматической мембране клеток. Со специфичной патологией ЛПВП в клинике мы не встречаемся.

Вторыми на ступенях филогенеза сформировались апоВ-100 ЛПНП; они дополнительно к ЛПВП стали переносить уже большие количества ЖК, но в форме неполярных липидов (НЖК + МЖК + + ННЖК в форме ТГ, а ПНЖК в форме поли-ЭХС). При этом все клетки стали поглощать Л П НП путем активного апоВ-100 эндоци-тоза ЛПНП.

Поздно в филогенезе сформировались ЛПОНП; произошло это при становлении биологической функции локомоции — движение за счет сокращения скелетных миоцитов. Биологическая роль филогенетически позднего гуморального медиатора инсулина — обеспечение субстратами для наработки энергии биологической функции локомоции всех зависимых от инсулина клеток. Инсулинзависимые клетки in vivo — это поперечнополосатые, скелетные миоциты, кардиомиоциты, подкожные адипоциты, перипортальные гепатоциты и оседлые макрофаги Купфера в печени. Инсулин начал регулировать метаболизм в первую очередь ЖК и опосредованно с этим метаболические превращения глюкозы как субстрата для синтеза клетками ЖК.

Исполняя биологическую функцию гомеостаза, трофологии и биологическую функцию адаптации, инсулин экспрессировал:

  • а) формирование системы ЛПОНП и переноса только НЖК + МЖК в форме ТГ как субстрата для наработки энергии, образования АТФ и только к инсулинзависимым клеткам in vivo;
  • б) секретированные гепатоцитами пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП в крови в ЛПНП не превращаются; все их поглощают инсулинзависимые клетки путем апоЕ/В-100 эндоцитоза;
  • в) все инсулинзависимые клетки при действии инсулина лишены способности запасать ЖК в форме гидрофобных капель ТГ в цитоплазме; одновременно гормон активирует депонирование в миоцитах и кардиомиоцитах глюкозы в форме гидрофильного гликогена; далее инсулин экспрессирует из гликогена, из глюкозы синтез со-9 С 18:1 олеиновой МЖК;
  • г) формирование пула зависимых от инсулина подкожных адипо-цитов проведено с целью формирования депо НЖК + МЖК — субстратов для обеспечения реализации биологической функции локомоции.

В отличие от инсулинзависимых клеток in vivo лигандные пальмитиновые и олеиновые Л ПОН П рецепторно путем апоЕ/В-100 эн-доцитоза поглощают только подкожные адипоциты. Все инсулинзависимые миоциты и кардомиоциты поглощают НЖК и МЖК только в форме НЭЖК из ассоциатов с альбумином.

Вторым этиологическим фактором формирования in vivo атеросклероза и ГЛП является выраженное различие:

  • а) физико-химически параметров пальмитиновой НЖК и олеиновой МЖК;
  • б) одноименных ТГ — эфиров со спиртом глицерином;
  • в) соответственно, секретируемых гепатоцитами пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП. С ранних ступеней филогенеза содержание пальмитиновой НЖК составляет не более 15% от всего количества ЖК в плазме крови; среди ЛПОНП в крови всегда физиологично доминируют олеиновые. Параметры гидролиза постгепариновой ЛПЛ пальмитиновых позиционных изомеров как пальмитоил-паль-митоил-олеил (ППО), олеил-пальмитоил-пальмитат (ОПП) выражено ниже параметров гидролиза позиционных изомеров олеиновых ТГ как олеил-олеил-пальмитат (ООП) и пальмитоил-олеил-олеат (ПОО).

Олеиновые ЛПОНП в крови при действии постгепариновой ЛПЛ быстро формируют лиганд, и их поглощают инсулинзависимые подкожные адипоциты путем апоЕ/В-100 эндоцитоза; в олеиновые ЛПНП они не превращаются. Если гепатоциты секретируют много пальмитиновых ЛПОНП, гидролиз таких ТГ проходит медленно, лишь немногие из них формируют апоЕ/В-100 лиганд, и их поглощают клетки.

Длительно циркулируя в крови, безлигандные ЛПОНП приобретают гидратированную плотность, равную ЛПНП, и становятся афизиологичными, пальмитиновыми ЛПНП. Все они в реализации биологической реакции трансцитоза оказываются перенесенными в интиму артерий эластического типа, в пул сбора и утилизации «биологического мусора» из локального пула внутрисосудистой среды. Когда в условиях гипертриглицеридемии мы определяем СОдержание ХС-ЛПНП, реально происходит измерение содержания ХС в пальмитиновых, безлигандных ЛПОНП —» ЛПНП.

В физиологичных условиях ПНЖК в форме поли-ЭХС при действии белка, переносящего полиеновые эфиры холестерина, переходят в небольшой пул линолевых + линоленовых ЛПНП, далее путем апоВ-100 эндоцитоза клетки поглощают линолевые и линоле-новые ЛПНП со всеми П НЖК в форме поли-ЭХС. Если же ПНЖК из ЛПВП переходят в состав большого пула безлигандных пальмитиновых ЛПОНП —> ЛПНП вместо поглощения ПНЖК клетками, все они оказываются в интиме артерий эластического типа в составе атероматозных масс. Исходя из этого, атеросклероз — синдром нарушенного метаболизма in vivo при формировании внутриклеточного дефицита ПНЖК. Атероматозные массы — это, главным образом, катаболиты ПНЖК, которые в составе ЛПНП не смогли поглотить все клетки. Это основные этиологические факторы и основа патогенеза атеросклероза и атероматоза.

Атеросклероз — синдром нарушенной in vivo регуляции многих сторон метаболизма тканей и органов на уровне организма по причине выраженного дефицита ПНЖК — блокада биодоступности, активного поглощения ПНЖК клетками в форме поли-ЭХС, в составе ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза.

Атероматоз — нарушение утилизации «биологического мусора» — безлигандных пальмитиновых ЛПОНП —> ЛПНП в локальном пуле сбора и утилизации в интиме артерий эластического типа. Переносят они к клеткам в межклеточной среде все количество ПНЖК в форме поли-ЭХС, точнее этерифицированных спиртом холестерином ПНЖК.

Основа атероматозной массы липидов — укороченные катаболиты ПНЖК в форме поли-ЭХС; их не смогли поглотить клетки при блокаде апоВ-100 эндоцитоза ЛПНП избыточным количеством экзогенной пальмитиновой НЖК. Если пальмитиновой НЖК в пище афизиологично много, в атероматозной массе липидов высоко содержание позиционных изомеров пальмитиновых ТГ как ОПП, ппо и даже ппп.

Причиной повышения АД при атеросклерозе и атероматозе интимы артерий эластического и смешанного типов является, в первую очередь, увеличение периферического сопротивления кровотоку в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа. Это вызвано, главным образом, большим сопротивлением потоку крови в проксимальном отделе артериального русла, которое оказывают атероматозно измененные стенки артерий. В артериях при этом формируется не ламинарный, а турбулентный поток крови. Это вызвано наличием бляшек, участков некротической ткани атером, фрагментов кальцификации некротизированных атероматозных масс липидов, формированием кристаллов холестерина моногидрата и биологической реакцией шеддинга (отторжения) кристаллов ХС, пролиферацией гладкомышечных клеток и фибробластов.

Повышение АД всегда инициировано возросшей активностью центральных механизмов и всегда не на уровне органов и систем органов, а только на уровне организма. При атеросклерозе, при атероматозе интимы артерий эластического типа повышение периферического сопротивления кровотоку первично формируется в проксимальном отделе артериального русла. При повышении периферического сопротивления кровотоку в проксимальном отделе артериального русла, при вторичном нарушении кровотока и микроциркуляции в дистальном отделе, что не может быть компенсировано локально на уровне ПС клеток путем активации биологической реакции эн-дотелийзависимой вазодилатации, развивается нарушение биологической реакции М <-> М.

Далее следует афферентная информация с периферических ин-теро- и барорецепторов вегетативной нервной системы, из ПС клеток; она достигает сосудодвигательного центра продолговатого мозга. Далее симпатическая, эфферентная сигнализация на сердце инициирует увеличение его функции, возрастание ударного, минутного объема крови, повышение АД в проксимальном и гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла.

5. Этиологические основы ожирения — патология поздних в филогенезе, инсулинзависимых подкожных адипоцитов. Этиологической основой, в первую очередь, являются функциональные особенности, которые свойственны всем функционально специализированным жировым клеткам, как не зависимым от инсулина ВЖК сальника, так и зависимым от инсулина подкожным адипоцитам. Принципиально важным в этиологии ожирения является то, что депонирование ЖК все специализированные жировые клетки осуществляют путем апоЕ/В-100 рецепторного поглощения НЖК + МЖК + + ННЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП ad mass, а освобождают ЖК в межклеточную среду только в форме НЭЖК, т.е. каждую ЖК отдельно, поштучно.

Когда апоЕ/В-100 рецепторы подкожных адипоцитов связывают ЛПОНП, жировые клетки поглощают ~ 3000 молекул ТГ, т.е. примерно 9000 ЖК. При этом ни ВЖК, ни подкожные адипоциты «не проверяют», какие ТГ они поглощают, пальмитиновые или олеиновые, и каковы позиционные изомеры нежелательных пальмитиновых ТГ (ППП, ОПП, ППО и ОПО) и желаемые позиционные изомеры олеиновых ТГ (ООО, ПОО, ООП и ПОП). Активно поглотили, депонировали в каплях ТГ, и на этом поглощение ЖК в биологической функции трофологии (питания) закончилось.

Когда же в биологической реакции эндотрофии (при отсутствии приема пищи) потребовалось освободить ЖК в межклеточную среду в форме НЭЖК, а для этого, естественно, провести гидролиз ТГ (ли-полиз), сделать это оказалось не столь легко. В подкожных адипо-цитах (в ВЖК) депонированы, главным образом, пальмитиновые ТГ, которые гормонзависимая липаза гидролизует с низкой константой скорости реакции. Освобождение в кровь НЭЖК при этом реально происходит «в час по чайной ложке»; in vivo развивается дефицит ацетил-КоА и АТФ.

В этой ситуации гуморальные медиаторы биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации инициируют на уровне ЦНС биологическую реакцию (чувство) голода. При избыточном содержании в пище пальмитиновой НЖК в биологической реакции эндотрофии in vivo формируется ситуация, когда прием пищи — биологическая реакция экзотрофии — оказывается более эффективным способом компенсации дефицита ацетил-КоА и АТФ, чем освобождение НЭЖК из депонированных в подкожных адипоцитах пальмитиновых ТГ. Пациент опять примет пищу с высоким содержанием пальмитиновой НЖК, и все будет многократно повторено.

И если патогенетической основой метаболического синдрома является переедание по всем параметрам физиологичной пищи, то избыточное количество в пище пальмитиновой НЖК при поедании больших количеств говядины и продуктов из жирного коровьего молока:

  • а) на уровне организма формирует синдром атеросклероза и атероматоза;
  • б) формирует ожирения в нечувствительных к инсулину ВЖК сальника — оментальное ожирение;
  • в) формирует генерализованное ожирение инсулинзависимых подкожных адипоцитов.
  • 6. Этиологические основы артериальной гипертонии при ожирении. В отличие от ВЖК, которые не реализуют биологическую реакцию пролиферации и число ВЖК в онтогенезе остается постоянным, биологическая реакция пролиферации в подкожных адипоцитах происходит активно, пропорционально индукции субстратом. В разные периоды онтогенеза число подкожных адипоцитов может быть увеличено в разы. Пропорционально числу подкожных адипоцитов возрастает масса тела, увеличивается индекс массы тела, повышается объем внутрисосудистой среды, объем крови, которая циркулирует в большом и малом круге кровообращения.

И чем более развито ожирение, тем в большей мере происходит перегрузка большого, а, следовательно, и малого круга кровообращения по объему. Первыми на развитие нарушений реагируют, что весьма физиологично, натрийуретические пептиды — желудочковый и предсердный НУП. Они стараются снизить перегрузку большого круга кровообращения по объему; однако сделать это не столь просто. При ожирении содержание ионов №+ в крови является физиологичным, как и относительное содержание воды; увеличено же все относительно, пропорционально возрастанию числа подкожных адипопитов и объему циркулирующей крови.

В условиях увеличения объема крови в сосудистом русле скорость кровотока становится более медленной, и информация о нарушении биологической реакции МнМс уровня интеро- и барорецепторов, из ПС клеток достигает сосудодвигательного центра. Далее следует стандартная биологическая реакция повышения АД в проксимальном и системное повышение гидродинамического давления в дистальном отделе артериального русла. Однако еще до этого желудочковый и предсердный натрийуретические пептиды проявляют выраженную липолитическую активность в подкожных адипоцитах, в стремлении, по большому счету, уменьшить число адипопитов, сделать меньшим объем сосудистого русла и объем циркулирующей крови.

7. Этиологические, филогенетические основы поглощения клетками НЭЖК и глюкозы из межклеточной (внешней) среды.

В течение миллионов лет, на аутокринном уровне, с ранних ступеней филогенеза, поглощение клетками ацетата, кетоновых тел и ЖК из окружающей среды происходит со скоростью намного более высокой, чем поглощение глюкозы. Определено это тем, что наиболее ранние одноклеточные археи были экзотрофами; из внешней среды они поглощали, главным образом, ацетат, вероятно, еще неорганического (минерального) происхождения. В течение миллионов лет археи отработали систему поглощения клетками ЖК при действии встроенного в рафты клеточной мембраны транспортера — СЭ36 транслоказы ЖК. Далее семейство протеинов, переносящих ЖК, в цитоплазме быстро доставляет ЖК к митохондриям.

Через многие миллионы лет, в третьем мировом океане сформировались более поздние одноклеточные — автотрофы; они, используя энергию солнца, стали из углекислого газа и воды синтезировать глюкозу, образуя одновременно и 02. Древние археи были анаэробами, и по мере совершенствования аутотрофов и повышения концентрации 02 в атмосфере существование их становилось все сложнее. На этих ступенях филогенеза произошло симбиотическое слияние архей и автотрофов с образованием более совершенных клеток. От архей симбионты приватизировали митохондрии с их геномом, транспортер С036 транслоказа ЖК, гидрофобные рафты (плоты) клеточной мембраны, на которых располагается СЭ36, и семейство белков — переносчиков ЖК в цитоплазме. Клетки-симбионты остались автотрофами, аэробами и в наследство получили все биохимические реакции поглощения из внешней среды и метаболизма глюкозы.

С этого момента симбионты, для удовлетворения потребностей клеток в энергии, для метаболизма в митохондриях ацетил-КоА стали образовывать его как и ранее из кетоновых тел и ЖК, так и ацетил-КоА, сформированного аутотрофами из экзогенной и эндогенной глюкозы, из пировиноградной кислоты. Аутокринное, биохимическое переключение окисления в митохондриях ацетил-КоА, образованного из ЖК, и ацетил-КоА, сформированного из глюкозы, мы именуем циклом Рендла. Однако во всех клетках в полной мере эти реакции являются субстратзависимым. На протяжении миллионов лет, до синтеза инсулина, содержание глюкозы в цитоплазме клеток регулировали два гуморальных медиатора — экзогенная гипергликемия и глюкагон.

Независимо от наличия или отсутствия рецепторов к инсулину, все клетки in vivo практически не поглощают глюкозу из межклеточной среды и плазмы крови, если есть возможность поглощать ЖК. Это определено тем, что:

  • а) градиент концентрации НЭЖК по обе стороны плазматической мембраны всегда является высоким — 0,5—0,8 ммоль : следовые количества ЖК в цитоплазме;
  • б) градиент концентрации глюкозы межклеточная среда : цитоплазма составляет несколько десятых ммоль при активности глю-козных транспортеров ГЛЮТ 1-ГЛЮТЗ;
  • в) транспортер ЖК — CD36 транслоказа переносит незаряженные ЖК при взаимодействии с клатрином на мембране из ассоциатов с альбумином; в цитоплазме НЭЖК втягивают НЭЖК, переносящие протеины, и быстро переносят к митохондриям; органеллы поглощают НЭЖК, метаболизируют его в ацетил-КоА и в цикле Кребса и дыхательной цепи нарабатывают макроэргический АТФ;
  • г) после поглощения клеткой глюкозы чрез ГЛЮТ 1-ГЛЮТЗ в цитоплазме следует реакции фосфорилирования при действии гексакиназы (глюкокиназы) и атомарного 02; далее следуют девять реакций гликолиза с образованием молочной кислоты. После этого из лактата в цитоплазме образуется пируват, а из него уже ацетил-КоА, который метаболизируют митохондрии с образованием АТФ.

Столь выраженные различия в путях метаболизма в клетках ЖК и глюкозы являются основой того, что клетки поглощают глюкозу при условии, что нет возможности из межклеточной среды поглощать ЖК. На основе этой филогенетически ранней функциональной зависимости и действует поздний в филогенезе гуморальный медиатор инсулин. В биологической функции трофологии, в биологической реакции экзотрофии, инсулин, блокируя липолиз в подкожных адипоцитах, понижает содержание НЭЖК в межклеточной среде и «вынуждает» все клетки поглощать глюкозу. Кроме того, во всех инсулинзависимых клетках гормон экспрессирует синтез и выставление на мембрану ГЛЮТ4, усиливая активированное поглощение клетками глюкозы.

Независимо от того, по какой причине повышено содержание НЭЖК в плазме крови, клетки еще с аутокринного уровня более активно поглощают НЭЖК; результатом этого является повышение концентрации глюкозы в крови, развитие ретенционной гипергликемии. Когда содержание глюкозы в плазме крови превысит параметры биологической реакции гомеостаза, интервал нормогликемии, сенсоры Р-клеток поджелудочной железы в плазме крови начнут сек-ретировать депонированный инсулин + С-пептид. Инсулин активирует образование и выставление на плазматическую мембрану дополнительного количества ГЛЮТ4, повышая поглощение глюкозы инсулинзависимыми клетками. Однако, как и ранее, клетки поглощают глюкозу медленно, используя ее, в первую очередь, для синтеза гликогена.

Гипергликемию при повышении в плазме крови содержания НЭЖК можно считать патофизиологичной; эта зависимость сформирована на аутокринном уровне у аутотрофов-симбионтов. Каковы бы ни были причины повышения в плазме крови содержания НЭЖК, за ним всегда последует гипергликемия, а возможно, и ги-перинсулинемия. Этими состояниями являются:

  • а) физиологичная, биологическая реакция стресса и реакция компенсации в биологической функции адаптации;
  • б) физиологичная биологическая реакция воспаления (вне зависимости от локализации) при реализации биологической функции эндоэкологии;
  • в) физиологичная беременность и гиперсекреция с выраженным анаболическим действием;
  • г) афизиологичная гиперсекреция тиреоидных гормонов при ги-пертиреозе, гиперсекреция глюкокортикоидов при синдроме Кушинга и болезни Иценко-Кушинга, повышение секреции соматотропного гормона при акромегалии, гиперсекреция желудочкового и предсердного натрийуретических гормонов. И сколь рационально все эти состояния именовать ИР, стоит еще подумать. И если подобные физиологичные и патофизологичные состояния продолжаются длительное время, нет оснований говорить о диабете второго типа.
  • 8. Этиологические факторы и патогенез резистентности к инсулину. Этиологической причиной формирования резистентности к инсулину является наличие in vivo двух больших пулов жировых клеток, которые призваны депонировать в цитоплазме ЖК в форме капель ТГ:
    • а) филогенетически ранний пул ВЖК сальника; предназначен для обеспечения клеток in vivo субстратами энергии (ЖК) при реализации всех биологических функций, кроме поздней в филогенезе биологической функции локомоции; ВЖК рецепторов к инсулину на плазматической мембране не имеют, не имеют они и ГЛЮТ4;
    • б) филогенетически поздний пул подкожных адипопитов; предназначен для обеспечения субстратами наработки энергии (синтеза митохондриями АТФ) при реализации только одной, поздней в филогенезе биологической реакции локомоции; на плазматической мембране все подкожные адипоциты имеют рецепторы к инсулину; они формируют и выставляют на мембрану транспортеры глюкозы ГЛ ЮТ4.
  • 9. Этиологическая основа резистентности к инсулину — отсутствие рецепторов к инсулину на плазматической мембране ВЖК. ВЖК имеют рецепторы к предшественнику инсулина — инсулиноподобному фактору роста; он главным образом проявляет активность фактора роста. И когда при реализации биологической функции локомоции, биологической реакции экзотрофии после приема пищи для поглощения клетками глюкозы инсулин ингибирует липолиз в подкожных адипоцитах, он не может ингибировать липолиз в ВЖК, если он повышен. В этом и состоит этиологическая, филогенетически ранняя основа филогенетически позднего синдрома ИР.

Согласно методологическому приему биологической субординации, поздний в филогенезе регуляторный фактор логично надстраивается над более ранними, функционально с ними взаимодействует, но отменить действие филогенетически более раннего регулятора более поздний, в том числе гуморальный медиатор, не может. ИР развивается во всех случаях, когда липолиз в ВЖК сальника усилен и инсулин не в силах его ингибировать. Это метаболический синдром, эндоплазматический стресс, усиление секреции ВЖК лептина, гибель клеток по типу апоптоза и формирование локальной биологической реакции воспаления.

10. Этиологические факторы формирования липоидоза инсулинзависимых клеток. На аутокринном, клеточном уровне миллионы лет происходило формирование универсальных одноклеточных организмов; они во все времена стремились во всем быть самостоятельными, ни от кого не зависимыми. На этом пути сформировалось много индивидуальных особей, которые позже образовали столь большое число видов одноклеточных.

Однако уже на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток стали формироваться некие, назовем их «социальные», условия; они вынудили клетки уменьшать степень индивидуальности, дифференцируя их в ПС на клетки, которые:

  • а) определяют специфичность функции ПС клеток;
  • б) являются элементами структуры локального перистальтического насоса;
  • в) являются полифункциональными клетками пула РСТ, которые обеспечивают все условия для физиологичной функции ПС. In vivo в филогенезе, при достижении третьего уровня «относительного биологического совершенства» функциональная специализация клеток стала еще более явной.

Если все филогенетически ранние клетки in vivo депонировали ЖК в форме капель ТГ в цитоплазме, то поздно в филогенезе, при становлении биологической функции локомоции, инсулин лишил поперечнополосатые миоциты, синцитий кардиомиоцитов и Р-клетки островков физиологичной возможности поглощать нжк + МЖК в форме ТГ в составе пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. И если инсулинзависимые подкожные адипоциты, перипортальные гепатоциты, клетки Купфера поглощают НЖК + МЖК в форме ТГ в составе пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза, то скелетные миоциты и кардимоциты поглощают ЖК только в форме

нэжк.

Ни в скелетных миоцитах, ни в кардиомиоцитах физиологично не бывает капель гидрофобных ТГ, вероятно, нет и протеинов семейства перилипинов, всей специфичной биологической реакции депонирования ЖК. Одновременно происходит запасание большого количества гидрофильного гликогена в форме глыбок; располагаются они непосредственно в цитоплазме без каких-либо дополнительных структур. Это возможно для гидрофильного гликогена и невозможно для гидрофобных ТГ. Можно полагать, что инсулин, таким образом, «подстраховался» от неконтролируемого накопления в скелетных миоцитах и кардиомиоцитах капель гидрофобных ТГ, которые, вероятно, нарушают сокращение миофибрилл. Однако в клинических, патологических условиях на аутопсии все-таки можно наблюдать диффузный липоидоз при окраске Суданом в форме малых капель ТГ по типу помутнения цитоплазмы скелетных миоцитов и кардиомиоцитов.

При МС и ожирении подкожных адипоцитов в кардиомиоцитах просматривается атрофия миофибриллярного аппарата и гиперплазия митохондрий. Матрикс митохондрий просветлен, имеются электронноплотные включения; аморфные включения располагаются между редуцированными кристами митохондрий. В клетках с такими митохондриями отмечено накопление мелких капель ТГ в липидных включениях, а также набухание митохондрий и деструкция крист. Изменениям кардиомиоцитов сопутствовали изменения со стороны саркоплазматического ретикулума.

Среди всех инсулинзависимых клеток in vivo рецепторное поглощение ЖК в форме ТГ в составе пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза осуществляют только подкожные адипоциты. Они обеспечивают все поздние в филогенезе миоциты субстратами для наработки энергии в форме НЭЖК; все скелетные миоциты и кардиомиоциты поглощают НЭЖК из ассо-циатов с альбумином при действии CD36 транслоказы. Когда после еды, в биологической реакции экзотрофии, инсулин физиологично блокирует липолиз в подкожных адипоцитах и понижает содержание НЭЖК в плазме крови, скелетные миоциты начинают поглощать глюкозу, запасая ее в форме гидрофильного гликогена.

Липоидоз скелетных миоцитов, кардиомицитов и (3-клеток островков Лангерганса происходит в условиях, когда: а) в пище высоко содержание пальмитиновой НЖК (более чем олеиновой МЖК) и б) подкожные адипоциты депонируют в каплях ТГ большое количество пальмитиновой НЖК в позиционных изоформах ТГ как ОПП, ППО, в меньшей мере ППП и ОПО. Такие ТГ трудно, медленно гидролизовать в подкожных адипоцитах при действии гор-монзависимой липазы, да и кардиомиоциты «не жалуют» пальмитиновую НЖК, когда поглощают ее в форме НЭЖК.

  • 1. Митохондрии неохотно (медленно) поглощают пальмитиновую НЖК, проводят ее через наружную мембрану в форме ацил-КоА. В филогенезе это потребовало формирования специфичного транспортера карнитинпальмитоил ацилтрансферазы с целью преодолеть наружную мембрану митохондрий в форме не ацил-КоА, а как эфир пальмитиновой НЖК со спиртом карнитином. Однако митохондрии и в форме пальмитоил-карнитин поглощают пальмитиновую НЖК намного медленнее, чем олеил-КоА.
  • 2. Модельные физико-химические эксперименты in vitro при титровании озоном на анализаторе двойных связей показали, что константа скорости окисления 03 олеиновой МЖК на несколько порядков выше, чем окисление пальмитиновой НЖК.
  • 3. В ситуации когда:
    • а) в форме НЭЖК скелетные миоциты и кардиомиоциты вынуждено из ассоциатов с альбумином в форме НЭЖК поглощают преимущественно пальмитиновую НЖК;
    • б) в то время как CD36 не делает различия между переносом в цитоплазму миоцитов олеиновой МЖК и пальмитиновой НЖК;
    • в) а митохондрии поглощают пальмитиновую НЖК медленно;
    • г) столь же медленно ее окисляют в матриксе и в дыхательной цепи;
    • д) в клетках, в условиях отсутствия системы депонирования ТГ, высокое содержание полярной, химически активной пальмитиновой НЖК вызывает деструктивные изменения кардиомиоцитов.

В гипертрофированных клетках синцития формируются крупные ядра, в околоядерной зоне появляются не свойственные кардиомиоцитам структуры шероховатого эндоплазматического ретикулума, вероятно, по причине развития стресса эндоплазматической сети. Одновременно можно видеть много рибосом и лизосомоподобных структур с выраженными явлениями; мы полагаем, что это результат афизиологичного действия химической реакции пальмитоилиро-вания. Описанные биологические реакции являются еще одним доказательством наличия несогласованности регуляции метаболизма на фоне «относительного биологического совершенства» на втором уровне филогенетического развития, в ПС клеток.

Если липоидоз при избыточном количестве пальмитиновой НЖК, при блокированной в клетках системы депонирования ЖК в форме ТГ, происходит в (3-клетках островков поджелудочной железы, это постепенно приводит к формированию диабета первого типа. Содержание в пище пальмитиновой НЖК, которое выше, чем олеиновой МЖК, и не соответствует условиям филогенеза, является наиболее частой причиной выраженного контринсулярного действия in vivo.

Если с позиций филогенетической теории общей патологии рассмотреть и иные нозологические формы заболеваний, оценить нарушения функции клеток на аутокринном уровне, разобрать взаимоотношения на уровне ПС клеток и органов, попытаться нащупать этиологические, специфичные основы афизиологичных процессов, можно надеяться получить новую информацию. При этом одинаково тщательно следует рассмотреть физико-химические, биохимические основы заболевания, влияния внешней среды и процессы компенсации с уровня ЦНС. Эффективной окажется и роль специалистов фундаментальной медицины, которые призваны сесть за стол с клиницистами, химиками, биохимиками и биофизиками и сделать так, чтобы все друг друга хорошо поняли. В этом будущее медицины.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >