‘»«» ќ-’»ћ»„≈— »≈ –ј«Ћ»„»яЋ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќќ¬ Ќ»« ќ… » ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“». √≈“≈–ќ√≈ЌЌќ—“№ Ћ»ѕќѕ–ќ“≈Ќќ¬ Ќ»« ќ… плотности. √»ѕ≈–“–»√Ћ»÷≈–»ƒ≈ћ»я » ƒ≈—“–” “»¬Ќќ-¬ќ—ѕјЋ»“≈Ћ№Ќќ≈ ѕќ–ј∆≈Ќ»≈ »Ќ“»ћџ ј–“≈–»…

јѕќ¬-ёќ ¬ ‘”Ќ ÷»ќЌјЋ№Ќќ –ј«Ќџ’ Ћ»ѕќѕ–ќ“≈»Ќј’ Ќ»« ќ… » ќ„≈Ќ№ Ќ»« ќ… ѕЋќ“Ќќ—“» ѕ–» √»ѕ≈–“–»√Ћ»÷≈–»ƒ≈ћ»». јЋ√ќ–»“ћ ‘≈Ќќ“»ѕ»–ќ¬јЌ»я √»ѕ≈–Ћ»ѕќ-ѕ–ќ“≈»Ќ≈ћ»»

∆»–Ќџ≈  »—Ћќ“џ » √Ћё ќ«ј, —”Ѕ—“–ј“џ, ћ»“ќ’ќЌƒ–»» » ј“‘. ѕјЋ№ћ»“»Ќќ¬џ… » ќЋ≈»Ќќ¬џ… ¬ј–»јЌ“џ ћ≈“јЅќЋ»«ћј ∆»–Ќџ’  »—Ћќ“. ќЋ≈»Ќќ¬џ≈ “–»√Ћ»÷≈–»ƒџ » »Ќ—”Ћ»Ќ

— позиций филогенетической теории общей патологии, на самых ранних ступен€х становлени€ жизни в филогенезе, в архейскую эру в первом на земле океане, в жестких геохимических, физико-химических услови€х, пищей (субстратом) дл€ наиболее ранних предшественников одноклеточных организмов экзотрофов јрхей стала уксусна€ кислота (ацетат). –астворенный в воде ацетат сформировал струтуру циклического диацетата в большей мере, веро€тно, неорганического происхождени€. Ќаиболее ранние животные клетки эры јрхей €вл€лись экзотро-фами, хемотрофами. Ќа более поздних ступен€х филогенеза субстратом дл€ митохондрий одноклеточный эры јрхей стали —4 ∆  Ч кетоновые тела ( “) и коротко цепочечные —6-—10 ∆ . ѕри высокой температуре раннего океана в плазматической мембране клеток, среди длинноцепочечных ∆  в молекуле фосфатидилхолинов, стала преобладать — 16:0 пальмитинова€ Ќ∆ . Ёто наименее длинна€ ∆ , физико-химические параметры которой позвол€ют при этерификации ее в фосфоглицериды формировать многослойные (бислойные структуры) Ч основу плазматической мембраны животных клеток. Ёта ∆  с высокой температурой плавлени€, равной +69 —, позвол€ет мембране оставатьс€ биологически активной при высокой температуре окружающей среды, котора€ харак-терена дл€ первого мирового океана.

Ѕолее короткие среднецепочечные — 12:0 лауринова€ и —14:0 мирис-тинова€ кислоты, этерифицированные в состав ‘Ћ, бислойных структур, подобных мембранам клеток, не образуют. — этого времени пальмитинова€ Ќ∆  этерифицирована в бп- 1 всех ‘’; только дл€ пальмитиновой Ќ∆  на наружной поверхности внутренней мембраны митохондрий функционирует специфичный транспортер Ч карнитин-пальмитоил ацилтрансфераза. ¬ наследство от эры јрхей, млекопитающим досталась способность клеток из ацетата, из активированной формы уксусной кислоты Ч из ацетил- ој, синтезировать пальмитиновую Ќ∆  без накоплени€ промежуточных форм ∆ , без Ђостановокї от —2 до —16; происходит это при действии мультиферментного комплекса синтазы ∆ , рис. 6.1.

¬еро€тно, тоже как наследство от эры јрхей, от физических, геологических условий океана того времени, клетки позвоночных не могут экзогенную — 16:0 пальмитиновую Ќ∆  превратить в —18:1 олеиновую ћ∆ , что столь характерно дл€ более поздних ступеней филогенеза. ¬идимо, жесткие климатические услови€ первого океана, не позволили јрхе€м синтезировать из пальмитиновой Ќ∆  иную, ћ∆  с более низкой температурой плавлени€. ” јрхей, у прокариот (клетки без €дра) не была экспрессирована пальмитэлонгаза и не было возможности превратить in vivo пальмитиновую Ќ∆  вначале в —18:0 стеариновую Ќ∆ , а далее в олеиновую ћ∆ .

о-н-о

оно

< ”

–ис. 6.1. ÷иклический диацетат Ч первый в эру јрхей экзогенный субстрат дл€ наработки клетками ј“‘ в структуре митохондрий

Ѕолее веро€тно, это определено тем, что олеинова€ ћ∆  имеет существенно более низкую температру плавлени€, чем пальмитинова€, что при высокой температуре окружающей среды было неактуально или даже афизиологичо. ¬место удлиннени€ јрхей стали десатурировать пальмитиновую Ќ∆  при действии пальмитоил- ој-десатуразы-1 с образованием ф-7 —16:1 пальмитолеиновой Ќ∆ ; дл€ приматов и человека она €влетс€ афизиологичной.

Ѕиохимическое превращение пальмитинова€ Ќ∆  Ч> стеаринова€ Ќ∆ Ч> олеинова€ ћ∆  сформировалось только через многие миллионы лет, на поздних ступен€х филогенеза при становлении биологической функции локомоции и системы инсулина. “олько инсулин, экспрессиру€ одновременно синтез пальмитоил- ој-элонгазы и стеарил- ој-десатуразы, обеспечивает оптимальным субстратом дл€ наработки энергии все инсулинозависимые клетки с целью реализации ими биологической функции локомоции.

“олько инсулин стал инициировать превращение всей синтезированной in situ de novo из экзогенной глюкозы пальмитиновой Ќ∆  подкожными адипоцитами в олеиновую ћ∆ , которую адипоциты стали депонировать как субстрат дл€ реализации биологической функции локомоции. ѕри синдроме »– у приматов и человека всю экзогенную глюкозу клетки in vivo, в первую очередь адипоциты и гепатоциты, превращают в пальмитиновую Ќ∆  и отчасти в пальмитолеиновую ћ∆ ; так это происходило на самых ранних ступен€х филогенеза и досталось нам от јрхей. –азличи€ ∆ , которые депонированы в форме “√ в ¬∆  сальника и подкожных адипоцитах, €вл€етс€ свидетельством того, что сформировались они на разных ступен€х филогенеза, и это различие составл€ет во времени сотни миллионов лет.

—имбиооз более поздних бактерий и более ранних јрхей на ступен€х филогенеза и становление функци€ митохондрий —оздаетс€ впечатление, что на ранних ступен€х филогенеза, в течение миллионов лет јрхей, наиболее ранние предшественники животных клеток, дл€ наработки энергии использовали экзогенный, неорганический ацетат (диацетат); синтез глюкозы древние јрхеи, веро€тно, так и не осуществили. ¬ отличие от јрхей, которые €вл€ютс€ гетеротрофами, самые ранние бактерии аутотрофы, располага€ способностью утилизировать энергию световых, солнечных лучей, квантов света, стали из —ќ, и Ќ20 синтезировать глюкозу in situ de novo и использовать ее в реализации биологических функций и биологических реакций на клеточном, аутокринном уровне.  онечным продуктом анаэробного метаболизма (гликолиза) глюкозы в реакци€х гликолиза в бактериальных клетках стала молочна€ кислота Ч лактат. ѕосле превращени€ лактата в пиро-виноградную кислоту (пируват) в мультиферментном пируватдегидро-геназном комплексе (ѕƒ√) в цитоплазме, митохондрии из пирувата стали синтезировать ацетил- ој; далее органеллы метаболизируют этот ацетил- ој: а) в цикле  ребса; б) в реакци€х дыхательной цепи и в) на этапах окислительного фосфорилировани€ пр превращении аденозин-тирфосфата (јƒ‘) в макроэргический аденозинтри фосфат (ј“‘), рис. 6.2.

ћолекулы

—труктура митохондрий Ч внутриклеточных органелл, которые обеспечивают все клетки энергией в форме ј“‘

–ис. 6.2. —труктура митохондрий Ч внутриклеточных органелл, которые обеспечивают все клетки энергией в форме ј“‘

–ибосомы W

ћожно обоснованно погагать, что при наличии в межклеточной среде короткоцепочечных ∆ , длинноцепочечной пальмитиновой Ќ∆  и олеиновой ћ∆ , функциональна€ система плазматической мембраны јрхей (—Ё36 Чї белки переносчики цитоплазмы Чї митохондрии) быстро поглощали ЌЁ∆  +  “, обеспечива€ все потребности клетки в энергии, в ј“‘, рис. 6.3. ≈сли ацетата,  “ и ∆  в межклеточной среде становилось €вно недостаточно, снижаетс€ интенсивность (3-окислени€ в митохондри€х и поступлени€ ацетил- ој в цикле  ребса, в цитоплазме происходит активаци€ гликолиза, синтеза лактата, который ѕƒ√ комплекс превращает в пируват. ћитохондрии вынуждено начинают в цикле  ребса метаболизировать ацетил- ој из пирувата и про-

дложают нарабатывать ј“‘.   тому же энергоемкость глюкозы намного ниже, чем короткоцепочечных —6Ч—ё, тем более длинноцепочечных — 16-— 18 ∆ . ¬се разнообразие ∆ , которые функционируют в нейронах мозга синтезировано in situ de novo из ацетата,  “ и глюкозы; дл€ ∆  гематоэнцефалический барьер (бислой эндотелиоциты + астроци-ты) €вл€етс€ непроходимым.

[—∆ о]

јльбумин

Ѕелкова€ и

“олько

липидна€

фаза

«аимствованна€ бактериальными клетками у јрхей система —Ё36 Ч быстрого поглощени€ клетками Ќ∆ +ћ∆  в форме пол€рных

–ис. 6.3. «аимствованна€ бактериальными клетками у јрхей система —Ё36 Ч быстрого поглощени€ клетками Ќ∆ +ћ∆  в форме пол€рных

ЌЁ∆  из межклеточной среды, из ассоцитатов с альбумином по типу

Ђфлип-флопї

ћитохондрии останавливают использование имеющегос€ в наличии ацетил- ој, образованного из  “ и ∆ , в синтезе ј“‘ только в услови€х блокады (3-окислени€. Ёто происходит при: а) дефиците в межклеточной среде ЌЁ∆  и низкой биодоступности их дл€ клеток; б) дефиците 02, в услови€х гипоксической гипоксии и в) при клиническом применении препаратов Ч блокаторов (3-окислени€ ∆ . ќбоснованно полагать, что:

  • а) потенциальные возможности, которые представл€ет дл€ митохондрий образование ацетил- ој из ацетата и ∆  Ч вариант ј (от јрхей), с учетом запаса ∆  в форме “√ в клетках, во много раз больше;
  • б) чем возможности реакций гликолиз в цитоплазме и наработка органических кислот лактат Ч> пируват, вариант Ѕ (от бактерий), учитыва€ к тому же малые запасы гидрофильного полимера глюкозы Ч гликогена в клетках и in vivo. Ёто, мы полагаем, вариант Ѕ от филогенетически более поздних в филогенезе бактерий. “аким образом, в варианте ј (от јрхей) клетки образуют ацетил- ој в процессе р-окис-лени€, при котором митохондрии поглощают и окисл€ют ∆  и  “: в варианте Ѕ (от бактерий) митохондрии клеток поглощают пируват, который образуетс€ в цитоплазме клеток из синтезированной здесь же in situ de novo глюкозы в реакци€х гликолизЧ> лактатЧ> ѕƒ√ комплекс Чїприруват.  ак при варианте ј (от јрхей) , так и при варианте Ѕ (от бактерий) митохондрии нарабатывают ј“‘, покрыва€ все потребности клеток в энерегии, рис. 6.4.
—имбиоз аэробных бактерий, фотосинтезирующих јрхей и дифференцирование животной и растительной клетки

–ис. 6.4. —имбиоз аэробных бактерий, фотосинтезирующих јрхей и дифференцирование животной и растительной клетки

ѕри изменении биогеохимических условий на планете «емл€, в начале наработки растени€ми 02, более поздние в филогенезе бактериальные клетки с аутотрофным питанием в большей мере приспособились к изменению условий внешней среды, чем экзотрофные јрхей. “руднее пришлось јрхе€м в услови€х, веро€тно, уменьшени€ количества доступного экзогенного диацетата, как у всех экзотрофов. ¬ этих услови€х аутотрофные бактерии получили определенные эволюционные преимущества. —уществовани€ јрхей экзотрофов, которые: а) потребл€ют экзогенную, химическую по составу ингредиентов пищу и б) не сформировали эффективную, биологическую функцию пищевой адаптации, стало проблематичным; јрхеи оказались на грани вымирани€.

¬ услови€х выраженного изменени€ условий внешней среды и на основе обоюдовыгодной биологической реакции симбиоза произошло, мы полагаем, функциональное единение (симбиотическое сли€ние) филогенетически более поздних бактерий и более ранних јрхей. ќсновными в биологической реакции симбиотического сли€ни€ стали более продвинутые в обеспечении эндогенными субстратами, филогенетически более поздние бактериальные клетки; они функционально (и структурно тоже) почти Ђпоглотилиї јрхеи. » хот€ русска€ пословица гласит Ђв чужой монастырь со своим уставом не ход€тї, растительные клетки-хоз€ева, мы полагаем, при симбиотическом сли€нии Ђприватизировалиї более ранние јрхеи с митохондри€ми и их собственным геномом. ћы полагаем, при симбиотическом сли€нии в образованные симбиотические клетки из јрхей кроме митохондрий + геном перешли также: а) гидрофобные кластеры плазматической мембраны клеток, которые мы именуем рафты (плоты). —осто€т они из наиболее гидрофобных фосфолипидов (‘Ћ) Ч сфингомиелинов с Ђза€кореннымиї функционально разными интегральными протеинами, включа€; а) скевенджер-рецеп-торы —Ё36 и б) семейство белков мембраны и цитоплазмы, которые перенос€т ∆  в цитоплазме от плазматической мембраны клеток в митохондрии, рис. 6.5.

–афт

—труктура наиболее гидрофобных кластеров (рафтов, плотов) в плазматической мембране, которые бактериальные клетки симбиотически

–ис. 6.5. —труктура наиболее гидрофобных кластеров (рафтов, плотов) в плазматической мембране, которые бактериальные клетки симбиотически

позаимствовали у филогентически ранних јрхей

— годами многие белки дл€ митохондрий стали синтезировать рибосомы эндоплазматической сети бактериальной клтки клетки-хоз€ина. ¬ то же врем€, специфичные протеины дыхательной цепи, структуры окислительного фосфорилировани€ и специфичный ‘Ћ кардиолипин, митохондрии, как и прежде, синтезируют сами, руководству€сь своим геномом. ¬ симбиотической клетке, как и в обоих ее предшественниках, митохондрии Ч единственные органеллы, которые формируют ј“‘.  ардиолипин Ч специфичный ‘Ћ митохондрий; облигатный компонент внутренней мембраны митохондрий животных клеток. Ќеобходим он дл€ реализации функции дыхательной цепи и реакций окислительного фосфорилировани€.  ардиолипин Ч это две молекулы дифосфа-тидилглицерина, которые соединены с третьей молекулой глицерина: кардиолипин содержит четыре цепи длинноцепочечных ∆  (две пальмитиновые Ќ∆  и две Ч ненасыщенные ∆ , ЌЌ∆ ) + два остатка ортофосфорной кислоты; в кардиолипине нет атомов N. ¬еро€тно конфигураци€ из 2 цепей пальмитиновой Ќ∆  и двух цепей со-6 — 18:2 ли-нолевой ЌЌ∆  структурно необходима дл€ функции дыхательной цепи митохондрий и реакций окислительного фосфорилировани€.

ѕосле симбиотического сли€ни€ бактериальных клеток и јрхей, субстратов дл€ метаболизма в митохондри€х, в дыхательной цепи и реакци€х окислительного фосфорилировани€, стало два. 1. ‘илогенетически более ранний (от јрхей), синтез ј“‘ из ∆  при окислении ацетил- ој, который митохондрии образуют из экзогенного ацетата и ∆  (вариант ј). 2. ‘илогенетически более поздний вариант бактериального (вариант Ѕ) синтеза ј“‘ при окислении в митохондри€х пирувата, который образован в цитоплазме клеток из экзогенной (эндогенной) глюкозы, из лактата в реакци€х гликолиза, рис. 6.6.

¬ филогенетически раннем, варианте наработки ј“‘ у јрхей (вариант ј), за поглощением клетками кетоновых тел и ∆ , следует малое число этапов до образовани€ ацетил- ој; вариант ј быстр в реализации и обладет потенциально высокой производительностью. ¬ филогенетически более позднем бактериальном вариант синтеза ј“‘ (вариант Ѕ), после поглощени€ клетками глюкозы следует реализаци€ дес€тка биохимических реакций гликолиза с образованием лактата. ѕоследний при активности мультиферментного ѕƒ√ комплекса превращает лактат в пируват; его-то и поглощают митохондри. ќбразование в ацетил- ој из глюкозы €вл€етс€ существенно более медленным и менее производительным процессом, по сравнению с вариантом ј при поглощении клетками ∆ .   тому же в клетках запас глюкозы (гликогена) во много раз меньше, чем депонированных ∆  в форме “√ в цитоплазме в капл€х липидов. ƒепонирование же гликогена Ч гидрофильного полимера глюкозы реализуют, главным образом, перипортальные гепатоциты, скелетные миоциты и кардимиоциты.

ћы полагаем, что симбиотические бактериальные клетки приватизировали от древних јрхей следующие структуры:

  • а) митохондрии с их геномом;
  • б) эффективную систему поглощени€ ∆  в структуре рафтов (плотов) Ч гидрофобных кластеров из сфингомиелинов и встроили их в свою, менее гидрофобную, плазматическую мембрану бактериальной клетки-хоз€ина из фосфатидилхолинов;
ћетаболические превращени€ глюкозы в цитоплазме клеток и в

–ис. 6.6. ћетаболические превращени€ глюкозы в цитоплазме клеток и в

митохондри€х. ќбразование ј“‘ в митохондри€х при окислительном

фосфорилировании

  • в) эффективную систему поглощени€ ∆  в структуре рафтов (плотов) Ч гидрофобных кластеров из сфингомиелинов и встроили их в свою, менее гидрофобную, плазматическую мембрану бактериальной клетки-хоз€ина из фосфатидилхолинов;
  • г) семейство белков-переносчиков, которые быстро формируют аце-тил- ој из ацетата, ацил- ој из ∆  и перенос€т их к митохондри€м. ¬озможно, что приватизированным €вл€етс€ и специфичный транспортер во внутренней мембране митохондрий Ч карнитинпальмитоил ацил-трансфераза. Ётот транспортер обеспечивает преодоление внутренней мембраны и вхождение в матрикс митохондрий пальмитиновой Ќ∆ . ѕри этом на наружной поверхности внутренней мембраны митохондрий происходит переэтерификаци€ пальмитиновой Ќ∆  из одного тиоэфи-ра Ч пальмитоил- ој в иной карнитиновый эфир пальмитиновой Ќ∆ ; после преодолени€ ∆  внутренней мембраны митохондрий, пе-риэтерификаци€ проходит в обратном направлении, с образованием ацил- ој.

ћы полагаем, что рафты (плоты), гидрофобные кластеры плазматической мембраны клеток-хоз€ина с высоким содержанием сфингофос-фолипидов и функционально специфичных Ђза€коренныхї белков, бактериальные клетки заимствовали у јрхей. —формированна€ у јрхей на ранних ступен€х филогенеза система межклеточна€ средаЧ> рафты (—ƒ36) Чї цитоплазма Чї митохондрии обеспечивает:

  • а) быстрое поглощение клетками ацетата (ацетил- ој) и длинноцепочечной пальмитиновой Ќ∆ ;
  • б) активное превращение их в ацетил- ој и ацил- ој Ч пальмито-ил- ој и
  • в) быстрое поглощение митохондри€ми. ѕоследовательность межклеточна€ средаЧї рафты Чї цитоплазма клеток Ч> матрикс митохондрий ориентирована, в первую очередь, на перенос пальмитиновой Ќ∆ . –оль тугоплавкой пальмитиновой Ќ∆  у клеток на ранних ступен€х филогенеза велика; обусловлена она высокой температурой в в первом мировом океане (36Ч42∞ —) в рамках изоволюметрического интервала воды, при котором повшениие ее теппературы не сопровождаетс€ увеличением ее объеама.

Ќа ранних ступен€х филогенеза јрхеи, в силу высокой температуры окружающей среды, сформировали пальмитиновый, не самый совершенный, вариант метаболизма ∆  дл€ наработки клетками симбионтами энергии; иной возможности тогда просто не было. ‘ункционировал in vivo пальмитиновый вариант метаболизма ∆  многие миллионы лет. «амена произошла на более эффективный олеиновый вариант метаболизма ∆  только через миллионы лет при жизни животных в третьем, холодном мировом океане. ѕроизошло это на поздних ступен€х филогенеза при: а) становлении биологической функции локомоции; б) функции системы инсулина и в) только в филогенетически поздних, инсулинозависимых клетках.

»нсулин призван Ђзаменитьї менее производительный пальмитиновый вариант метаболизма ∆  in vivo на более производительный, более эффективный олеиновый. ¬ олеиновом варианте метаболизма ∆  константы окислени€ ∆  стали на пор€док более высокими, по сравнению с пальмитиновым вариантом. ћы установили это путем окислени€ индивидуальных ∆  на анализаторе двойных св€зей при окислении озоном (03) и регистрации кинетики реакции.

Ѕактериальные клетки-хоз€ева много ранее их симбиотического сли€ни€ с јрхе€ми сформировали свой, не очень быстрый, энергетически позитивный гликолиз; завершает его синтез из глюкозы молочной кислоты Ч лактата. ≈го в цитоплазме клеток ѕƒ√ комплекс превращает в пируват. ћитохондрии, поглоща€ пируват, синтезируют из него аце-тил- ој и, в конечном итоге, нарабатывают ј“‘. ѕроисходит это, однако, при реализации клетками большой последовательности реакций метаболизма:

  • а) активированное по градиенту концентрации межклеточна€ среда <-> цитоплазма поглощение глюкозы при действии филогенетически ранних глюкозных транспортеров (√Ћё“1, √Ћё“2 и √Ћё“«);
  • б) фосфорилирование глюкозы в цитоплазме при действии глюкозо-оксидазы (гексокиназы) и молекул€рного 07;
  • в) реализаци€ всей последовательности реакций гликолиза в цитоплазме с образованием лактата;
  • г) формирование из лактата в ѕƒ√ комплексе в цитоплазме пирува-та; только его поглощают митохондрии и в матриксе превращают в аце-тил- ој. ќбразуемые при этом доноры протонов (ЌјƒЌ, Ќјƒ‘–) митохондрии используют в реакци€х дыхательной цепи и реакци€х окислительного фосфорилировани€ при образовании ј“‘. ¬рем€, которое необходимо клетке дл€ синтеза ј“‘ из глюкозы (вариант Ѕ) существенно больше, по сравнению с реализаций варианта ј Ч синтеза ј“‘ из ацил- ој, образованного из короткоцепочечных ∆ .

≈ще одним параметром, который важно рассмотреть дл€ понимани€ функционального различи€ субстратов и количественных параметров наработки ј“‘ в вариантах ј (из  “ и ∆ ) и Ѕ (из глюкозы), €вл€етс€ скорость, с которой клетки поглощают субстраты из межклеточной среды. —коль быстро клетки поглот€т субстраты в вариантах ј и Ѕ, столь сразу начнетс€ наработка митохондри€ми ј“‘. ѕри пассивном (активированном) поглощении клетками субстратов, этим параметром €вл€етс€ содержание их в цитоплазме и градиент концентрации межклеточна€ среда Ч> цитоплазма. ≈сли концентраци€ глюкозы в цитоплазме лишь несколько ниже, чем в межклеточной среде, в биологической реакции эндотрофии, при отсутствии приема пищи, пассивное, активированное поглощение клетками глюкозы (вариант Ѕ) быстрым быть просто не может. ¬ то же врем€, цитоплазма клеток содержит лишь следовые количества ∆  в форме ЌЁ∆  и кажда€ поглощенна€ клеткой ∆  (вариант ј) быстро митохондрии подвергают окислению с образованием ј“‘; градиент межклеточна€ среда Ч> цитоплазма (вариант ј) реально высок и составл€ет 0,5Ч1,2 ммоль/л Ч> следовые количества при высокой акцепторной активности св€зующих протеинов цитозол€.

 азалось бы, все каталитические и потенциальные параметры варианта ј обеспечени€ митохондрий субстратами оказываютс€ выше, чем у варианта Ѕ. Ёто действительно так; однако быстрое окисление в митохондри€х  “, короткоцепочечных ∆ , быстра€ наработка ј“‘ требуют эквимольных количеств 02. –еакции гликолиза позвол€ют умеренное количество ј“‘ , медленно наработать, но, по сути, в анаэробных услови€х, при которых окисление глюкозы заканчиваетс€ образованием лактата. ќднако при этом образуетс€ мало ј“‘ и развиваетс€ метаболический ацидоз за счет накоплени€ органических анионов Ч лактата, образуетс€ лактацидоз.

» если мы говорим о реализации биологической функции локомоции и окислении в митохондри€х ацетил- ој и ацил- ој, необходимо одновременно с активацией поглощени€ клетками глюкозы обеспечить интенсивную, длительную оксигенацию тканей, насыщение их ќг ”силение оксигенации клеток и тканей при реализации биологической функции локомоции регулирует тоже инсулин. ќкисление митохондри€ми ∆  Ч основа обеспечени€ клеток и тканей энергией при реализации биологической функции трофологии, биологической реакции эн-доцитоза. јктиваци€ гормонзависимой липазы в висцеральных жировых клетках и освобождение ЌЁ∆  в межклеточную среду позвол€ет всем клеткам быстро поглощать, окисл€ть ∆  в митохондри€х и нарабатывать ј“‘.

 огда же на ступен€х филогенеза стала формироватьс€ биологическа€ функци€ локомоции: а) движение за счет сокращени€ не гладкой, как это было ранее, а поперечнополосатой мускулатуры; б) при реализации принципа преемственности и в) единой технологии становлени€ в филогенеза функциональных систем, произошло становление системы инсулина. –оль инсулина в биологии Ч обеспечение энергией биологической функции локомоции; реализуют in vivo эту функцию все инсулинозависимые клетки. —огласно филогенетической теории общей патологии, методологическим приемам биологической субординации, филогенетически более поздние регул€торы метаболизма надстраиваютс€ над более ранними, функционально с ними взаимодействуют, но отменить действие более раннего в филогенезе медиатора более поздний регул€тор не может. „то сформировано на ранних ступен€х филогенеза, на более поздних может быть усовершенствовано при действии иных факторов регул€ции. ¬се можно подвергнуть дальнейшему развитию и совершенствованию согласно методологическому приему биологической преемственности с тем, чтобы энергетическое обеспечение биологической функции локомоции стало более совершенным.

ќжирение, резистентность к инсулину (»–), сахарный диабет первого и второго типов €вл€ютс€ состо€ни€ми, которые св€заны с нарушением функции дыхательной цепи, окислительного фосфорилировани€ в митохондри€х инсулинозависимых скелетных миоцитов, вплоть до снижени€ числа митохондрий. ¬ цитоплазме инсулинозависимых клеток вы€влены изменени€ морфологии митохондрий и снижение массы органелл. ” грызунов структура мембран митохондрий, ее функци€ и запрограммированна€ гибель органелл регулирована балансом между процессами Ч сли€ни€ митохондрий и образование новых органелл. ѕроисходит это у приматов и у человека.

ћитохондрии в становлении афизиологичных процессов in vivo

—огласно данным Google и разделу ¬икипеди€, сахарный диабет 2-го типа обусловлен совокупностью генетических и прижизненных факторов. ѕодавл€ющее большинство лиц с этим типом заболевани€ имеет избыточную массу тела. —амо по себе ожирение €вл€етс€ одним из серьезных факторов риска развити€ сахарного диабета 2-го типа. —ахарный диабет про€вл€етс€ повышением содержани€ уровн€ глюкозы в крови, понижением способности тканей захватывать и Ђутилизироватьї глюкозу и повышением мобилизации Ђальтернативныхї субстратов энергии Ч аминокислот и ЌЁ∆ . ѕовышение концентрации глюкозы в крови, в иных биологических жидкост€х вызывает увеличение осмотического давлени€ Ч развиваетс€ осмотический диурез (повышенна€ потер€ воды и солей) при реализации биологической реакции экскреции в почках. ѕревышение биологической реакции гломерул€рной фильтрации над реабсорбцией в проксимальных канальцах, может привести к €влени€м дегидратации (обезвоживанию) in vivo, развитию дефицита катионов натри€, кали€, кальци€ и магни€, анионов хлора, фосфата и солей угольной кислоты, гидрокарбоната.

 роме того, повышенный уровень глюкозы в крови и биологических жидкост€х усиливает неферментативное, химическое гликирование белков по аминокислотному остатку лизина, интенсивность которого пропорциональна концентрации глюкозы в биологических средах и длительности экспозиции. ¬ результате нарушаетс€ активность многих функционально важных белков, и как следствие развиваютс€ многочисленные патологические изменени€ в разных органах. ќбратите внимание, что в процитированном определении ничего не сказано ни про ∆ , ни про “√. ¬ то же врем€, без изложени€ роли ∆  изложени€ патогенеза сахарного диабета уже быть не может. ѕри детальном прочтении многих аналитических обзоров на страницах биохимических и физиологических журналов, посв€щенных метаболизму глюкозы на уровне организма, речи ни о ∆ , ни о “√ не идет.

ѕолагают, что в 2025 году более 300 миллионов человек во всем мире могут иметь синдром »–. ¬ кластер сочетанных с »– заболеваний вход€т ожирение, гипертриглицеридеми€, √Ћѕ, эссенциальна€ (метаболическа€) артериальна€ гипертони€ (ј√) и нарушение биологической функции эндоэкологии, формирование биологической реакции воспалени€. ’от€ патогенез »– остаетс€ не до конца €сным, установлено, что формирование »– в подкожных адипоцитах, гепатоцитах и скелетных миоцитах имеет наиболее важное значение в медленном функциональном истощении (3-клеток островков Ћангерганса. –азбира€ проблемы сахарного диабета на прот€жении дес€тков лет, мы не во всем согласны со Ђсмешаннымї пониманием нозологических форм: а) диабет первого типа; б) диабет второго типа и в) состо€ние »–. ћы предлагаем вспомнить и более ранние представлени€ о сахарном диабете, а также рас-смотрать их с позиций филогенетической теории общей патологии.

  • 1. —ахарный диабет первого типа Ч вторичное нарушение, деструкци€ [3-клеток островков поджелудочной железы (вирусна€, аутоиммунна€ гибель (3-клеток) и неспособность их секретировать инсулин; формируетс€ сахарный диабет с дефицитом инсулина, который требует адекватной заместительной терапии.
  • 2. —ахарный диабет второго типа Ч врожденные нарушени€ структуры рецепторов к инсулину, глюкозных транспортеров, блокада действи€ гормона на инсулинозависимые клетки с длительной компенсаторной гиперинсулинемией. ¬торой тип Ч структурообусловленный, врожденный диабет с гиперинсулинемией; заместительна€ терапи€, как правило, оказываетс€ мало эффективной.
  • 3. »– Ч только функциональное состо€ние, потер€ способности инсулина регулировать инсулинозависимые клетки в результате нарушени€ метаболизма, в первую очередь ∆ , при действии филогенетически ранних гормональных медиаторов. »– Ч функциональное состо€ние, которое можно и необходимо нормализовать путем коррекции развившейс€ дисфункции; заместительное введение инсулина показано редко.
  • 4. ≈сли течение диабета второго типа осложн€ет полное истощение функции [3-клеток островков, гиперинсулинемический диабет второго типа постепенно превращаетс€ в инсулинодефецитный диабет первого типа.
  • 5. ≈сли »– после длительного состо€ни€ активированной, некомпенсированной секреции заканчиваетс€ Ђсрывомї секреторной функции (3-клеток островков, » – превращаетс€ в диабет первого типа с дефектом синтеза инсулина.
  • 6. “рудно пон€ть, почему функциональную резистентность к инсулину (»–) совместили со структурно обусловленным диабетом второго типа.

— позиций филогенетической теории общей патологии, синдром »–, в первую очередь, это нарушение метаболизма ∆  и только во вторую метаболизма глюкозы. ѕроспективные исследовани€ среди индейцев —еверной јмерики племени Pima, отметили нарушение окислени€ ∆ , низкий уровень метаболизма in vivo как фактор риска увеличени€ массы тела и развити€ »–. ѕри этом вы€влены Ђстрогиеї взаимоотношени€ между активностью метаболизма ∆  в клетках и »– в инсулинозависимых скелетных миоцитах. Ќарушение окислени€ ∆  в митохондри€х €вл€етс€ частью патогенеза неалкогольной жировой болезни печени и стеатоза у мышей; это усиливает продукцию глюкозы гепатоцитами и инициирует гипергликемию. ¬ дополнение, (3-клетки поджелудочной железы, функционально €вл€ютс€ сцепленными с функцией микросо-мального белка перенос€щего триглицериды (ћЅѕ“) в эндоплазматической сети цитоплазмы в каждой из клеток. ¬месте с ј“‘ они задействованы в регул€ции синтеза и секреции инсулина в (3-клетках островков поджелудочной железы.

ѕри »– часто отмечено уменьшение числа митохондрий, их массы в инсулинозависимых клетках, снижение окислительного фосфорилировани€ и образовани€ ј“‘. Ќарушение окислени€ ∆  в митохондри€х €вл€етс€ причиной накоплени€ избыточного количества липидов в скелетных миоцитах, адипоцитах и в (3-клетках островков. ѕроисходит это при депонировании в цитоплазме липидов в форме ацилкарнитинов, длинноцепочечных ацил- ој, диацилглицеридов и церамидов. јфизи-ологичные метаболиты ∆ , которые в клетках физиологично окисл€ют пероксисомы и митохондрии при сочетанном действии а-, (3- и ф-оксидаз, способны экспрессировать и активировать сериновые киназы. ќни способны функционально нарушить передачу сигнала от рецептора инсулина в клетку на уровне субстрата-1 и поглощение клетками глюкозы с развитием гипергликемии в межклеточной среде.

Ѕольшинство исследователей при вы€снении регул€ции функции митохондрий в клетках, удел€ют внимание факторам транскрипции €дра, включа€ €дерные респираторные факторы (NRF) -1 и -2 и митохондриальный фактор транскрипции (TFAF). –ецепторы активации пролиферации пероксисом-у, вместе с респираторными факторами транскрипции, активируют биогенез митохондрий и повышают их функциональную активность при использовании ацетил- ој, как из ∆  (вариант ј), так и из пирувата (вариант Ѕ). ядерные факторы сочетанно регулируют митохондрии как из генома клетки-хоз€ина, так и из генома сохраненного митохондри€ми со времени јрхей; вместе они вовлечен-ны в биогенез митохондрий. ¬ течение многих лет у пациентов с сахарным диабетом второго типа из клеток и тканей выдел€ют митохондрии, которые окисл€ют ∆  с низкими параметрами скорости реакции.

»спользование €дерной магнитной резонансной спектроскопии в форме томографии показало, что уровень исходного и стимулированного инсулином синтеза ј“‘ in situ (в печени) пациентов с »– и семейной формой врожденного диабета второго типа снижены. ѕодобные наблюдени€ позвол€ют пон€ть, что диабет второго типа (нарушение окислени€ ∆  и ответа на введенный инсулин) реально сопровождает снижение в митохондри€х реакций окислительного фосфорилировани€. ѕонижение синтеза ј“‘ в митохондри€х коррелирует с нарушением толерантности к глюкозе. ѕри этом повышение частоты инцидентов »–, включа€ и толерантность к глюкозе, с возрастом определ€ет синдром дисфункции митохондрий, нарушение окислительного фосфорилировани€ и дефицит в ткан€х ј“‘.

ќдновременно в услови€х синдрома »– вы€влены и морфологические изменени€ митохондрий. Ёто указывает, что деструкци€ митохондрий и по€вление новых Ч про€вление регул€ции нарушенной функции митохондрий как клеточных органелл. Ёто подтверждает, что »– миоцитов скелетной мускулатуры имеет в основе функциональные и морфологические дефекты митохондрий. ѕолагают, что рационально выделить отдельную форму сахарного диабета, котора€ обусловлена нарушением функциональной активности митохондрий.

” грызунов при наличии структурных нарушений (делеции) в гене PGC 1а скелетных миоцитов в экспериментах in vitro, формируетс€ нарушение толерантности к глюкозе. ѕри выбивании гена PGCla развиваетс€ мультисимптомна€ патологи€, котора€ включает резистентность к ожирению при избыточной индукции субстратами (переедание) и изменени€ функции центральной нервной системы. ¬ысказано мнение, что ген PGCla инициирует дисфункции митохондрий при формировании »–, регулиру€ процессы сли€ни€ и формировани€ новых митохондрий. ћитохондрии и макроэргический ј“‘ функционально сочетаны с метаболизмом в клетках; потребление энергии в клетках происходит посто€нно при поддержании объема клеток, при синтезе аминокислот, ∆ , липидов. Ёнергозависимым €вл€етс€: а) содержани€ в клетках ионов  +, Na+ и —а++; б) биологическа€ реакции апоптоза Ч запрограммированна€ гибель клеток in vivo; в) соотношение физиологичного апоптоза и афизиологичной гибели клеток по типу некроза. ћитохондрии и ј“‘ обеспечивают затраты энергии в биологической функции гомеостаза и терморегул€ции; происходит это вне зависимости от конкретных реакций метаболизма. ѕри реализации в клетках биологических функций и биологических реакций, митохондрии претерпевают динамичные и морфологические изменени€. ћитохондрии активны; они двигаютс€, сталкиваютс€, дел€тс€, сливаютс€ между собой. ¬ большинстве клеток млекопитающих митохондрии структурно св€заны с эндоплазматической сетью, с ее канальцами.

—ли€ние митохондрий и фрагментаци€ Ч физиологичные про€влени€ функции органелл; происходить это может в отдельных компарт-ментах клеток при реализации биологических функций и отдельных биологических реакций. ƒеление митохондрий с увеличением их количества определено собственным геномом и зависит от: а) потребности клеток в энергии и б) достаточного количества субстратов. ¬ каждой из клеток происходит физиологична€ смена отработавших органелл. ѕриведены доказательства того, что уменьшение сли€ни€ митохондрий €вл€етс€ этиологическим фактором ожирени€, »–, диабета второго типа; в определенной мере они формируют и возрастные изменени€. √енетически обусловленное нарушение сли€ни€ митохондрий €вл€етс€ причиной формировани€ патологии, нарушени€ антиокислительной способности, формировани€ первичного дефицита в клетках энергии без нарушений содержани€ и доступности субстратов и при нейродегенера-тивных заболевани€х.

∆  с длинной цепью, в зависимости от концентрации, оказывают разное действие на функцию митохондрий; функци€ их как органелл зависит от количества и качества субстрата, который измен€ет продукцию ј“‘. —убмикромол€рные количества ѕЌ∆  со-6 —20:5 јрахи измен€ет рЌ-зависимую депрессию протонной помпы в дыхательной цепи митохондрий. јрахи повышает проводимость внутренней мембраны митохондрий, ее протопор. ∆  могут выступать в роли факторов разобщени€ окислени€ и окислительного фосфорилировани€ с образованием избыточного количества ј‘ ; последние могут выходить в цитоплазму клеток, формиру€ состо€ние окислительного стресса.  огда нагруженные —а++ митохондрии инкубируют с јрахи, проницаемость внутренней мембраны повышаетс€. Ёто вызывает набухание матрикса митохондрий, разрыв внутренней мембраны и выделение из мембраны в цитоплазму фактора активации апоптоза. ¬ митохондри€х сердца јрахи повышает проницаемость внутренней мембраны, образу€ дополнительные протопоры и повыша€ проницательность. ƒискуссионными остаютс€ вопросы: а) сколь такое действие €вл€етс€ физиологичным и б) участие этого процесса в формировании ишемического и постишемического состо€ни€ кардиомиоцитов.

–оль митохондрий при гибели клеток по типу физиологичного апоптоза, в основном, уже пон€та. ћеханизмы гибели включают: а) ингибирование или разобщение окислени€ и окислительного фосфорилировани€ с формированием дефицита ј“‘; б) активацию наработки активных форм 02 и ингибирование физиологичного переноса электронов; в) изменение проницаемости внутренней мембраны митохондрий и г) освобождение инициаторов биологической реакции апоптоза в межклеточную среду.

ќкисление в митохондри€х ацетил- оЋ из ∆  и пирувата,

конкурентные взаимоотношени€ субстратов и цикл –ендла

ѕервое представление о механизмах конкурентных взаимоотношений между окислением в митохондри€х ∆  и метаболитов глюкозы сформулированы в 1963 году. Ќа переживающих ткан€х диафрагмальной мышцы и при перфузии сердца показано, что: а) увеличение доступности дл€ клеток ∆  повышает их окисление; б) одновременно происходит ингибирование гликолиза и снижение метаболизма митохондри€ми пирувата. »нгибирование гликолиза со стороны ∆  продолжаетс€ и при добавлении в инкубационную среду всех очищенных ферментов гликолиза. ”силение (3-окислени€ ∆  и наработка митохондри€ми ацетил- ој всегда блокирует гликолиз, образование пирувата в мультифер-ментном ѕƒ√ комплексе.

¬ысокое отношение в клетках ј“‘/јƒ‘ ингибирует реакции гликолиза, активность фосфофруктокиназы, образование и поступление в митохондрии пирувата. Ќакопление в цитоплазме глюкозо-6-фосфата ингибирует активность гексокиназы (глюкокиназы) и поглощение клетками глюкозы. ѕовышение содержани€ глюкозы в цитоплазме (гиперпени€) понижает пассивное поглощение ее клетками (по градиенту концентрации) из межклеточной среды через филогенетически ранние √Ћё“1-3 и определ€ет развитие гипергликемии в межклеточной среде.

¬ соответствии с обсуждаемым циклом –ендла, повышение в межклеточной среде содержани€ ЌЁ∆  при внутривенном введении эмульсии ‘Ћ сои+гепарин (»нтралипид) как у добровольцев, так и у пациентов с сахарным диабетом второго типа ингибирует поглощение клетками глюкозы. —огласно циклу, ∆  повышают содержание в клетках цитрата и глюкозо-6-фосфата как результат ингибировани€ гликолиза. ≈сли функционально это цикл, то за накоплением в клетках глюкозы, блокадой поглощение ее по градиенту концентрации, повышением содержани€ глюкозы в цитоплазме и в плазме крови, казалось бы, последует:

  • а) активаци€ гликолиза и повышение содержани€ лактата в цитоплазме;
  • б) превращение лактата в пируват; в) усиление поглощени€ пирувата митохондри€ми; г) компенсаторное уменьшение поглощени€ клетками ∆  ид) понижение образовани€ ацетил- ој из  “ и ∆ . Ётого, однако, не происходит.

” пациентов с »– повышено содержание в плазме крови ЌЁ∆  нарушено поглощение клетками глюкозы и компенсаторного усилени€ поглощени€ глюкозы не наступает. ¬ведение в вену животным и человеку  “, индивидуальных ∆  в форме солей натри€, ЌЁ∆  ассоциированных с альбумином ингибирует поглощение клетками глюкозы. ќднако формирование алиментарной гипергликемии при введении в вену глюкозы не блокирует поглощение клетками ∆ , если содержание ЌЁ∆  в плазме крови остаетс€ физиологичным. √люкоза не ингибирует поглощение клетками ацил- ој, а в митохондри€х не уменьшает образование ацетил- ој из  “, коротко- и длинноцепочечных ∆ .

Ќа самом деле, цикл –ендла таковым не €вл€етс€; действие его не реализовано ни в филогенетически ранних инсулинонезависимых клетках ¬∆  и рыхлой соединительной ткани (–—“), ни в поздних в филогенезе инсулинозависимых скелетных миоцитах, кардиомиоцитах, пе-рипортальных гепатоцитах, адипоцитах и макрофагах  упффера. –егул€цию поглощени€ клетками двух субстратов (∆  и глюкозы) дл€ наработки митохондри€ми ј“‘, мы полагаем, рационально рассматривать: а) в свете филогенетической теории общей патологии и б) убедитьс€ в том, что поглощение инсулинозависимыми клетками двух субстратов (∆  и глюкозы) реально регулирует филогенетически поздний инсулин. Ёто одно из основных действий гормона в реализации биологической его роли Ч обеспечени€ субстратами дл€ наработки энергии биологической функции локомоции, движени€ за счет сокращени€ поперечнополосатых, скелетных миоцитов.

¬ течение миллионов лет на ступен€х филогенеза, действию инсулина предшествовала регул€ци€ метаболизма, которую на поздних ступен€х метаболизма, инсулин изменить не может. ¬ этом эволюционные преимущества инсулина, но и определенна€ несогласованность в регул€ции метаболизма на: а) аутокринном уровне (в клетках); б) в парак-ринно регулируемых сообществах клеток и органов и в) на уровне организма.

ћитоптоз Ч запрограммированна€ гибель митохондрий, которые стали Ђопаснымиї в результате: а) наработки ими збыточного количества ј‘  или б) неспособности органелл инактивировать физиологичное количество ј‘  при нарушении биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспалени€ на аутокринном (клеточном) уровне и в ѕ— клеток. ѕодобные механизмы клетки реализуют в тех ситуаци€х, когда следует избавитьс€ от небольшого числа поврежденных митохондрий. ¬ процесс митофагии их деградируют специфичные ор-ганеллы Ч автофагосомы; часть деструктивных митохондрий клетки вывод€т в межклеточную среду в форме телец апоптоза. јвтофагосомы вызывают только частичную деструкцию митохондрий; позднее действие их дополн€ет сли€ние с лизосомами; они завершают деструкцию митохондрий при действии протеаз, липаз и эстраз в лизосомах и перок-сисомах. ≈сли же структура митохондрий нарушена в большой мере, клетки погибают по типу апоптоза.

¬ыдел€ют две основные формы митоптоза; инициированы они нарушением целостности наружной или внутренней мембраны митохондрий. ¬ первом варианте происходит набухание матрикса и разрыв внутренней мембраны митохондрии и выход содержимого органелл в цитоплазму. ѕатологи€ внутренней мембраны приводит к потере оптимальной плотности матрикса и деградации крист. ћитохондрии сформировали на ранних ступен€х филогенеза, имеют собственную систему защиты от ј‘ . ќни окисл€ют ЅЌ-группы остатков цистеина. ¬торым действием ј‘  €вл€етс€ инактиваци€ аконитазы; это фермент, который катализирует обратимую реакцию изомеризации цитат<->изоцитрат. ѕри низкой активности фермента, ƒЌ  генома митохондрий становитс€ доступной дл€ нежелательного действи€ ј‘ .

ƒл€ внутренней мембраны митохондрий характерно необычно высокое содержание белка (75%). Ёто транспортные белки, ферменты, компоненты дыхательной цепи, ј“‘-синтаза, а также специфичный ‘Ћ кардиолипин. ќбмен между цитоплазмой и матриксом митохондрий обеспечивают транспортные системы; локализованы они во внутренней мембране митохондрий и перенос€т пируват, ортофосфат, ј“‘, јƒ‘, глутамат, аспартат, малат, 2-оксоглутарат, цитрат и ∆ . ƒл€ этого использованы механизмы: а) пассивной диффузии; б) сопр€женного транспорта и в) активированной диффузии (облегченной диффузии); функционирует транспортер и дл€ ионов —а++. Ѕольша€ часть ј“‘, образованного в матриксе митохондрий, освобождает в цитоплазму јƒ‘/ ј“‘-транслоказа в обмен на јƒ‘; последний входит в митохондрии путем активированной диффузии. ќртофосфат поступает в митохондрии вместе с протонами независимо от транспорта јƒ‘/ј“‘.

ƒва физиологичных процесса, которые посто€нно протекают в митохондри€х, Ч сли€ние<->деление органелл и биогенез, образование новых митохондрий полностью не пон€ты. ѕолагают, что это способ обмена органелл генетической информацией; это нарушение отмечено при онкогенезе и в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Ѕиогенез митохондрий сложен: а) в нем задействовано более 1000 генов; б) = 20% всех протеинов цитоплазм измен€ют уровень экспрессии и синтеза и в) происходит это при слаженной работе двух филогенетически разных генов Ч раннего генома јрхей и позднего генома бактериальных клеток. ћитохондрии стареют, клеткам приходитс€ посто€нно их обновл€ть. ћитохондрии чувствительны: а) к биологической реакции стресса, биологической функции адаптации; б) к развитию окислительного стресса при избытке ј‘ ; в) нарушению биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспалени€; г) формированию синдрома системного воспалительного ответа и д) к бактериемии, воздействию липополисахаридов Ч токсинов грамм-отрицательных бактерий.

Ћ и пол из в жировых клетках, освобождение ЌЁ∆  и образование ј“‘ в митохондри€х

явл€ютс€ ли митохондрии субстратзависимыми? ¬ какой мере повышение наработки митохондри€ми ј“‘ зависимо от поглощени€ клетками ∆  в варианте ј (от јрхей), от активации липолиза в филогенетически ранних, независимых от инсулина ¬∆  абдоминальных клеток сальника и филогенетически поздних, инсулинозависимых адипоцитах? ≈сли возможности дл€ клеток поглощать ЌЁ∆  высоки, будут ли митохондрии увеличивать наработку ј“‘ пропорционально количеству субстрата и каковыми могут быть отработанные на ступен€х филогенеза механизмы обратной св€зи?

‘изиологично, в биологической функции трофологии (питани€), во врем€ реализации биологической реакции эндотрофии, филогенетически ранние процессы регул€ции€ липолиза в ¬∆  на паракринном уровне, при действии гуморальных медиаторов, обеспечивает все клетки необходимым количеством ЌЁ∆ . ¬ биологической функции эндотрофии освобождаемые из ¬∆  сальника ЌЁ∆  €вл€ютс€ единственным субстратам: а) дл€ наработки клетками энергии, образовани€ ј“‘; б) синтеза липидов, которые структурированы в мембранах и в) дл€ образовани€ гуморальных медиаторов, как фактор активации тромбоцитов. Ќесмотр€ на облигатную необходимость ЌЁ∆ , избыточное количество их в плазме крови и межклеточной среде оказывает липотоксичное действие.

ЌЁ∆  могут: а) нарушить структуру и функцию плазматической мембраны клеток; б) инициировать биологическую реакцию эндоплазматического стресса; в) повли€ть на функцию митохондрий и рецепторов активации пролиферации пероксисом (–јѕѕ) на мембране €дра клеток; г) повысить периферическое сопротивление кровотоку, понизить гидродинамическое давление в дистальном отделе артериального русла, в артериолах мышечного типа и д) компенсаторно, на уровне организма, увеличить јƒ в проксимальном его отделе, в артери€х эластического типа. ЌЁ∆  инициируют формирование биологической реакции воспалени€ и гибель ¬∆  и адипоцитов, как по типу запрограммированного апоптоза, так и по типу некроза.

Ёксперименты с выбиванием у мышей гена филогенетически ранней триглицеридгидролазы жировых клеток (“√∆ ), котора€ активирует липолиз в ¬∆  и адипоцитах, показали, что активность липолиза, содержание в плазме крови ЌЁ∆  вомногом определ€ют параметры наработки митохондри€ми ј“‘ при снабжении их субстратами по типу ј (от јрхей,  “+∆ ) или по типу Ѕ (от бактерий, глюкоза). «ависимость между активированным поглощением клетками ЌЁ∆  и продукцией митохондри€ми ј“‘ €вл€етс€ позитивной и достоверной (индукци€ субстратом) при физиологичных значени€х содержани€ ЌЁ∆ . ≈сли же концентраци€ ЌЁ∆  в плазме крови и ацил- ој в цитоплазме выше физиологичных значений, не св€занных с альбумином ЌЁ∆ , реально свободные ∆  в форме мицелл про€вл€ют выраженные свойства липо-токсичности. ѕри этом уже на аутокринном уровне клетки формируют реакции компенсации токсичного действи€ избытка ∆  и липидов.

¬ отличие от гепаринзависимой липопротеинлипазы (ЋѕЋ), котора€ гидролизует в “√ эфирные св€зи с первичными спиртовыми группами ¬ Ѕѕ-1 и бп-«, ранн€€ в филогенезе “√∆  гидролизует эфирную св€зь и первичными и со вторичной спиртовой группой в 8ѕ-2 глицерина.  ажда€ из клеток физиологично детоксицирует ЌЁ∆  путем этерификации со спиртом глицерином, образу€ непол€рные, нейтральные “√. ќднако избыток в клетках “√ также обладает липотоксичностью; сли€ние мелких капель “√ в одну большую каплю “√ €вл€етс€ основой формировани€ эндоплазматического стресса и нарушает синтез в клетках протеинов.  ак ¬∆ , так и адипоциты, накаплива€ “√: а) предохран€ют иные клетки от афизиологичного депонировани€ “√; б) от эндоплазматического стресса; в) от нарушени€ синтеза протеинов и г) гибели клеток по типу физиологичного апоптоза с развитием биологической реакции воспалени€, синдрома системного воспалительного ответа.

ќбоснованно полагать, что с ранних ступеней филогенеза в жировых клетках функционирует несколько поколений липаз, гидролаз “√; менее специфична€ липаза Ч “√∆ ; она гидролизует эфирные св€зи ∆  с первичными и вторичными спиртовыми группами, освобожда€ из “√ глицерин и три ЌЁ∆ . –егул€ци€ ее происходит на аутокринном уровне; кофактором липазы выступает протеин ——1-58. ќн: а) Ђпомогаетї липазе преодолеть стерические особенности субстрата Ч “√ и б) гидролизовать три эфирные св€зи вне зависимости и от физико-химических особенностей этерифицированных ∆ . ‘илогенетически ранн€€ “√∆  не обладает выраженной субстратной специфичностью и с низкой константой скоростью реакции гидролизует “√, диглицериды, моноглицериды, эфиры со спиртами ’— и ретинолом. Ќа более поздних ступен€х филогенеза при становлении системы желез внутренней секреции, биологической функции локомоции и инсулина, в ¬∆  и позже в адипоцитах стала функционировать ина€, гормонзависима€ липаза.

¬ услови€х высокой потребности клеток в ј“‘, гормонзависима€ липаза с наиболее высокой константой скорости реакции гидролизует в

“√ одну ∆  в sn-1 или sn-«; с более низкой скоростью происходит гидролиз диглицеридов, еще медленнее Ч sn-2 моноглицеридов. „ем больше активирован липолиз при действии гормонзависимой липазы, тем больше остаетс€ в клетках ди- и моноглицеридов. ‘илогенетически ранн€€ “√∆  активна в клетках белой и бурой жировой ткани. ” мышей с выбитым геном “√∆  накопление “√ происходит во всех органах in vivo. —нижение возможности поглощени€  “ и ∆  (нарушение варианта ј) из плазмы крови вынуждает клетки реализовать вариант Ѕ, усиливать поглощение глюкозы, активировать реакции гликолиза; митохондрии при этом нарабатывают ацетил- ој из пирувата. ” knockoun мышей по “√∆  повышаетс€ толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. ” этих мышей ниже физиологичного содержание в плазме крови ЌЁ∆ , “√, общего спирта ’—, ’—-Ћѕ¬ѕ и кетоновых тел ((3-гидроксибутирата), как в биологической реакции эндотрофии (при отсутствии пищи), так и в реакции экзотрофии после приема пищи.

–егул€ци€ инсулином биологической реакции эндотелийзависимой

вазодилатации

—огласно филогенетической теории общей патологии, сочетанно филогенетически ранн€€ “√∆  и более поздн€€ в филогенезе гормонза-висима€ липаза регулируют в плазме крови и межклеточной среде физиологичное содержание ЌЁ∆ , которые поглощают клетки; это и есть регул€ци€ активности функции митохондрий субстратом. Ќа ранних ступен€х филогенеза миллионы лет активацию функций митохондрий субстратами ( “ и ЌЁ∆ ) регулировала “√∆ . —о временем к ней присоединилась более активна€ гормонзависима€ липаза; активируют ее нейросекреты €дер гипоталамуса, аденогипофиза и гормональные медиаторы эндокринной системы. » только при становлении биологической функции локомоции, движени€ за счет сокращени€ скелетных миоцитов, началось действие регул€торной системы инсулина.

ћиллионы лет в филогенезе гормональные медиаторы (катехоламины, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны соматостатин), активиру€ липолиз в ¬∆  сальника, повышали содержание ЌЁ∆  в межклеточной среде, усиливали поглощение ЌЁ∆  клетками и блокировали поглощение ими глюкозы с развитием гипергликемии.

»нсулин стал первым гуморальным медиатором, гормоном, который поглощение клетками ЌЁ∆  понижает, блокирует; происходит это не в ¬∆  сальника, а только в инсулинозависимых подкожных адипоцитах. »нсулин €вл€етс€ единственным гормоном, который индукцию субстратом не увеличивает, а уменьшает, вплоть до развити€ гипогликемии в межкле-точеной среде. ѕри этом филогенетически раннюю — 16:0 пальмитиновую Ќ∆  и более позднюю олеиновую синтезированную in situ de novo со-9 — 18:1 можно формально (а возможно и по существу) рассматривать как непол€рную, гидрофобную форму Ђглюкозыї, предназначенную дл€ депонировани€ in vivo в форме субстрата дл€ митохондрий .

¬ отличие от действи€ более ранних в филогенезе гуморальных медиаторов, инсулин понижает Ђбиодоступностьї ЌЁ∆  дл€ инсулинозависимых клеток. “аким опосредованным путем, на поздних ступен€х филогенеза инсулин впервые преодолел, действующее со времен симбиоза јрхей, функциональное преобладание наработки митохондри€ми ацетил- ој из ∆ , над образованием ацетил- ој из пирувата. »нсулин, блокиру€ поглощение клетками ЌЁ∆ , активирует филогенетически раннее (диффузи€ по градиенту концентрации) поглощение клетками глюкозы через модифицированные глюкозные транспортеры √Ћ ё“4. »нсулин выражено активирует поглощение клетками глюкозы с тем, чтобы тут же синтезировать из нее олеиновую ћ∆  и депонировать ее в форме олеиновых “√ Ч оптимального субстрата дл€ наработки митохондри€ми ј“‘. ѕринципиально нового в филогенетически ранние механизмы поглощени€ клетками глюкозы инсулин не внес. ќн не смог сформировать активное поглощение клетками глюкозы; веро€тно, это просто невозможно по причине высокой ее гидрофильности.

¬ то же врем€ инсулину, который увеличил поглощение клетками глюкозы через √Ћё“4, в равной мере пришлось повысить и процесс оксигенации тканей 02 дл€ активации фосфорилировани€ поглощенной клетками молекулы глюкозы, превраща€ ее в глюкозо-6-фосфат. ≈сли быстро это не сделать, поглощенна€ клетками глюкоза со столь же высокой скоростью может клетку покинуть, поскольку √Ћё“4 проходим в обоих направлени€х. „тобы этого не произошло, глюкозу клетки сразу подвергают фосфорилированию; и больший по размерам глюкозо-6-фосфат выйти чере √Ћё“4 не может. ѕовысить окисгенацию клеток и тканей, которые усиленно поглощают глюкозу, можно только за счет повышени€ локальной микроциркул€ции, реализу€, таким образом, биологическую реакцию ЂметаболизмЂ-ї микроциркул€ци€ї.

јктивацию биологической реакции Ђметаболизм Ђ-ї микроциркул€ци€ї можно достичь путем дилатации локальных перистальтических насосов в паракринных сообществах клеток в дистальном отделе филогенетически раннего артериального русла далее путем увеличени в них гидродинамического давлени€. ƒл€ этого, можно полагать, инсулин на уровне ѕ— клеток активирует локальную биологическую реакцию эндотелий(поток)зависимой вазодилатации и активирует синтез клетками моносло€ эндотели€ вазодилататора оксида азота (N0).  акие филогенетически поздние механизмы регул€ции инсулин при этом использует, предстоит еще вы€снить. ¬ равной мере инсулин может и понизить спастическое действие вазоконсриктора эндотелина, который тоже €вл€етс€ действующим гуморальным медиатором реакции эндотелийза-висимой вазодилатации.

¬ажно пон€ть, что регул€ци€ биологической реакции ЂметаболизмЂ-ї микроциркул€ци€ї гуморально регулирована, можно полагать, с ранних ступеней филогенеза, задолго до начала гуморальной функции инсулина. ‘илогенетически поздн€€, инсулинозависима€ биологическа€ реакци€ ЂметаболизмЂ-їмикроциркул€ци€ї, микроперфузи€, €вл€етс€ функционально совершенным способом регул€ции метаболизма не только в физиологии, но и в афизиологичных услови€х. ѕроисходит это по принципу: локальное нарушение Ч локальна€ компенсаци€  огда локально формируемые очаги биологической реакции воспалени€ в ѕ— клеток, афизиологично повышенна€ наработки клетками ј‘  приводит к нарушению in situ биологических функций гомеостаза, эндоэкологии и биологическую функцию трофологии, компенсаторна€ активаци€ биологической реакции эндотелийзависимой вазодилатации, восстановление микроперфузии и всех биологических функций путем повышени€ гидродинамического давлени€ в дистальной части артериального русла способно нормализовать афизиологичный процесс.

–еализаци€ биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации за счет повышени€ гидродинамического давлени€ в дистальном отделе артериального русла €вл€етс€ филогенетически ранней. ѕоэтому вы€снить, какие изменени€ в ней произошли с начала секреции инсулина на поздних ступен€х филогенеза, еще предстоит. Ќе исключено, что филогенетически ранние, доинсулиновые варианты компенсации нарушений метаболизма путем локального повышени€ гидродинамического давлени€ в дистальном отделе артериального русла есть способ локальной реализации биологической реакции Ђметаболизм<->микроциркул€ци€ї. Ѕолее врео€тно, что и филогенетически поздние инсулинозависимые механизмы и филогенетически раннее действие гуморальных медиаторов происходит сочетанно, в комплексе, и с большей эффективностью.

ѕредложение –ендла, высказанное 50 годами ранее, это не цикл; в то же врем€, метаболиты гликолиза, как и ∆ , во взаимоотношени€х ∆  и глюкозы участвуют, реализу€ принцип аллостерической регул€ции. ‘илогенетически ранним активатором поглощени€ клетками ∆  €вл€етс€ вариант ј (от јрхей) индукции субстратом. ¬ариант Ѕ (от бактерий) индукции субстратом у бактерий, основан на образовании митохондри€ми ацетил- ојиз пирувата, из поглощенной клетками глюкозы. ‘илогенетически поздним активатором поглощени€ клетками глюкозы €вл€етс€ инсулин; гормон, использу€ столь нечастый в физиологии принцип активной, негативной регул€ции субстратом, блокирует освобождение в кровоток, в межклеточную среду ЌЁ∆ , активирует поглощение клетками глюкозы. ѕринцип действи€ филогенетически позднего инсулина Ч ингибировать с целью активации.

¬ действии инсулина новым €вл€етс€ то, что поглощенную клетками глюкозу инсулин стараетс€ превратить не в пальмитновую Ќ∆ , а сформировать из глюкозы олеиновую ∆ , а далее и оленовые “√. In vivo нет лучшего варианта, лучшей формы депонировани€ глюкозы в форме гидрофобного, непол€рного субстрата как со-9 олеинова€ ћ∆  и далее олеиновые “√. ќлеиновые “√ как ќќќ, ќќѕ и ѕќќ функционально €вл€ютс€ лучшим субстратом дл€ последующего гидролиза в адипоцитах, поглощени€ и метаболизма в митохондри€х и наработки ј“‘ всеми инсулинозависимыми клетками.

Ќа поздних ступен€х филогенеза инсулин активирует поглощение глюкозы филогенетически поздними, инсулинозависимыми клетками путем понижени€ Ђбиодоступностиї ∆ , которые митохондрии предпочитают поглощать, окисл€ть, использовать в синтезе ј“‘ со времен јрхей. »нсулин Ђвынуждаетї митохондрии, вместо образовани€ ацетил- ој из ∆ , нарабатывать ацетил- ој из продуктов гликолиза, молочной и пировиноградной кислот. ѕодспудно, активаци€ поглощени€ клетками глюкозы направлена и ни усиление метаболического превращени€ ее в непол€рную форм Ч в олеиновую ћ∆ . Ёти сформировавшиес€ в филогенезе особенности могут повли€ть на современные представлени€ о патогенезе, лечении и профилактике сахарного диабета и особенно »–.

‘илогенетическа€ теори€ общей патологии позвол€ет пон€ть, чем меньше содержание в пище ∆ , особенно пальмитиновой Ќ∆ , тем более быстро и выражено клетки поглощают глюкозу после приема пищи, понижа€ гипергликемию и предотвраща€ все осложнени€, которые за этим могут последовать. —ахарный диабет Ч это в первую очередь патологи€ метаболизма ∆  и только во вторую Ч метаболизма глюкозы; поэтому важно начать лечение и профилактику с главного, с ограничени€ в пище не углеводов, как это везде прин€то, а с ограничени€ ∆ , особенно экзогенной пальмитиновой Ќ∆ .  ак бы ни Ђстаралс€ї инсулин in vivo, он, филогенетиченски поздний, не может превращать в олеиновую ћ∆  поступившую с пищей экзогенную пальмитиновую Ќ∆ , столь важную особенно на ранних ступен€х филогенеза.

Ѕиологическа€ роль инсулина, активность пальмитоил- оЋ-элонгазы, стеарил- ој-десатуразы, синтез олеиновых “√ и одноименных ЋѕќЌѕ ¬ 2004 году мы опубликовали статью Ђ инетические параметры окислени€ озоном индивидуальных жирных кислотї, которую многократно цитируют за рубежом. ¬ этой работе мы показали, что в модельных экспериментах in vitro при титровании озоном (03) константа скорости окислени€ олеиновой ћ∆  на несколько пор€дков выше, чем константа окислени€ пальмитиновой Ќ∆ . ≈стественно, что в биологических системах in vivo это различие будет менее значительным, но всегда останетс€ существенным.

≈сли растени€ синтезируют со-6 —18:1 олеиновую ћ∆ , то животные клетки осуществл€ют синтез со-9 —18:1 олеиновой ћ∆ , константа гидролиза которой по единственной ƒ— €вл€етс€ более высокой, исход€ даже из теоретических представлений.

¬ пальмитиновом варианте метаболизма ∆  митохондрии поглощают из цитоплазмы пальмитиновую Ќ∆  с низкой константой скорости реакции. ƒл€ оптимального переноса пальмитиновой Ќ∆  через внутреннюю мембрану митохондрий потребовалось сформировать специфичный транспортер (карнитинпальмитоил ацилтрансфераза) и проводить переэтрификацию Ќ∆  из тио-эфиров в карнитиновые эфиры и обратно. ¬ то же врем€ в наружном монослое внутренней мембраны митохондрий происходит гидролиз олеиновой ћ∆  по сто€щей в середине цепи ƒ— и образованные короткоцепочечные Ќ∆  свободно проход€т через внутренний монослой мембраны митохондрий.

“олько физико-химические параметры со-9 олеиновой ћ∆  могут создать такие услови€, при которых освобождение а цетил- ој из олеиновой ∆  при ее (3-окислении всегда выше производительности цикла  ребса и дыхательной цепии митохондрий. »нсулин создает такие услови€ снабжени€ всех зависимых от инсулина клеток и их митохондрий субстратом in vivo, при котором потенциальна€ эффективность наработки митохондри€ми ј“‘ в услови€х биологической функци адаптации, биологической реакции стресса лимитированы только собственными параметрами системы митохондрий, котора€ досталась нам от Ћрхей.

» характеризовать функцию инсулина словами Ч гормон усиливает поглощение клетками глюкозы, далее уже не стоит. «а инсулином на ступен€х филогенеза последовали существенные преобразовани€ в анатомии и физиологии организмов, метаболизме ∆  и глюкозы. ќднако столь же патологически значимыми €вл€ютс€ и нарушени€ метаболизма, когда, по каким-то причинам in vivo формируетс€ резистентность инсулинозависимых клеток к инсулину, тем более выпадает синтез гормона вообще. ¬ первую очередь все изменени€ in vivo касаютс€ нарушени€ энергообеспечени€ каждой из клеток и всего органзма.

Ѕиологическое значение активности палъмитоил- ој-элонгазы и

стеарил- ој-десатуразы в синтезе “√как олеил-олеил-олеат

¬ инсулинозависимых перипортальных гепатоцитах инсулин экспрессирует синтез двух ферментов Ч пальмитоил- ој-элонгазу и стеа-рил- ој-десатуразы. ѕервый активирует удлинение цепи атомов углерода в — 16:0 пальмитиновой Ќ∆ , образу€ — 18:0 стеариновую Ќ∆ . ¬торой фермент активирует образование ƒ— в цепи со-9 —18:1 олеиновой ћ∆ . ѕри активном действии инсулина в гепатоцитах доминирует олеинова€ ћ∆ ; при »– Ч пальмитинова€ Ќ∆ . ¬месте же пальмитинова€ Ќ∆  + олеинова€ ћ∆  составл€ют более 80% всего количества ∆  во всех клетках. ѕри этом содержание in vivo пальмитиновой Ќ∆  физиологично не превышает 15% всего количества ∆  при выраженном доминировании олеиновой ћ∆ . ¬ эндоплазматической сети гепато-цитов происходит этерификаци€ всех ∆  с глицерином и формирование пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых “√.

¬ канальцах эндоплазматической сети происходит удлинение цепи — 16:0 пальмитиновой Ќ∆ . ѕоследовательность реакций сходна с той, что происходит при синтезе пальмитиновой кислоты in situ de novo из глюкозы, однако при действии пальмитоил- ој-элонгазы удлинение ∆  происходит не в реакции с синтазой жирных кислот, а путем присоединени€ к ней ацетил- ој. ‘ерменты, которые осуществл€ют элонгацию, используют в качестве субстратов не только пальмитиновую, но и другие жирные кислоты от —20:0 до —24:0, которые необходимы дл€ синтеза сфинголипидов и гликолипидов. ќднако основной продукт реакций элонгации в гепатоцитах Ч это — 18:0 стеаринова€ кислота. ¬ нервной ткани происходит синтез и других жирных кислот Ч а-гидрок-сикислот. ќксидазы со смешанными функци€ми гидроксилируют —22:0 и —24:0 с образованием лигноцериновой и цереброновой кислот, которые функционируют только в структуре нейронов и астроцитов головного мозга.

¬ключение ƒ— в цепи Ќ∆  именуют реакцией десатурации. ќсновные ћ∆ , которые образуютс€ in vivo у приматов и человека в результате десатурации Ч со-7 —16:1 пальмитолеинова€ и to-9 —18:1 олеинова€ (если это цис-форма) и элаидинова€, если транс-форма. » пальмитолеинова€ и транс-форма элаидиновой Ќ∆  дл€ человека €вл€ютс€ афи-зиологичными; физиологичной с наилучшими параметрами окислени€ в митохондрих и гидролиза в составе “√ €вл€етс€ эндогенна€ олеинова€

ћ∆ . ќбразование ƒ— в цепи Ќ∆  происходит в канальцах эндоплазматического ретикулума реакци€х с участием молекул€рного кислорода и 1ћјƒЌ. ƒесатуразы жирных кислот, которые функционируют во всех животных клетках у человека, приматов, не могут ввести вторую ƒ— в молекулу 08:1. Ќа это способны только растительные клетки, которые осуществл€ют реакцию — 18:1 олеинова€ Ќ∆ Ч> 0 8:2 линолева€ ЌЌ∆ .

√ипергликеми€, инсулин, стеарил- оЋ-десатураза и фенотип ≈«/≈« Ч функциональные синергисты. ќни последовательно, сочетанно обеспечивают поглощение клетками глюкозы путем активированного эндоцитоза при действии чувствительных к инсулину √Ћё“4 и превращении гидрофильной экзогенной глюкозы в ее, по сути, гидрофобную форму Ч олеиновую ћ∆  с целью депонировани€ в адипоцитах последующего липолиза и окислени€ ее в митохондри€х при синтезе ј“‘ и небольшом запасании глюкозы в форме гликогена. ѕосле еды большую часть глюкозы, инсулинозависимые ге-патоциты реализуют в синтезе in situ de novo пальмитиновой Ќ∆  и далее олеиновой ћ∆  с целью депонировани€ в адипоцитах. ѕри этом апо≈/¬-100 рецепторное поглощение клетками Ќ∆ +ћ∆  в форме пальмитиновых и олеиновых “√ в составе одноименных Ћ ѕќЌ ѕ €вл€етс€ функциональным продолжением процесса поглощени€ клетками глюкозы.

ѕри действии инсулина, при становлении биологической функции локомоции, функции скелетных миоцитов, количество субстратов, которые использованы в синтезе ј“‘, и количество энергии (ј“‘), которое затрачено в реализации новой биологической функции, возросли на пор€док. ѕроисходит это при отсутствии возможности увеличить в межклеточной среде концентрацию гидрофобных субстратов (Ќ∆ +ћ∆  в форме ЌЁ∆ ) и продуктов реакции. ќпределено это тем, что инсулин in vivo, сохран€€ сходные параметры концентрации, обеспечивает значительно более высокие кинетические параметры метаболизма ∆  как субстрата наработки ј“‘. ¬не сомнени€, столь выраженное повышение синтеза в митохондри€х ј“‘ в реализации биологической функции локомоции €вл€етс€ частью биологического действи€ инсулина. ћы полагаем, что функциональна€ роль гормона в реализации биологической функции локомоции состоит в замене физиологичного, однако потенциально мало эффективного, кинетически медленного пальмитинового варианта метаболизма ∆  in vivo как субстрата дл€ наработки энергии (синтеза ј“‘) на более эффективный олеиновый вариант метаболизма.

ƒл€ активации олеинового варианта метаболизма ∆  in vivo инсулин экспрессирует синтез филогенетически поздней стеарил- ој-десатура-зы-2; она инициирует превращение всей синтезированной из глюкозы — 16:0 пальмитиновой Ќ∆  в —18:1 олеиновую ћ∆ . ѕромежуточным этапом этой реакции €вл€етс€ активность пальмитоил- ој-элонгазы и синтез — 18:0 стеариновой Ќ∆ . —ледующим этапом €вл€етс€ превращение стеариновой Ќ∆  в —18:1 олеиновую ћ∆  при действии стеа-рил- ој-десатуразы. —огласно полученным нами ранее данным, константа скорости окислени€ олеиновой ћ∆  в модельной системе при титровании озоном in vitro на несколько пор€дков выше, чем скорость окислени€ пальмитиновой Ќ∆ . ¬ этих услови€х митохондрии, окисл€€ олеиновую ћ∆ , в единицу времени способны образовать в несколько раз больше ацетил- ој, при превращении которого в цикле  ребса митохондрии могут наработать соответственно большее количество ј“‘, чем при образовании ацетил- ој из пальмитиновой Ќ∆ .

ѕолагаем, что потенциальные возможности синтеза ј“‘ в цикле  ребса лимитированы, в первую очередь, доступностью субстрата Ч ацетил- ој. ѕри клиническом состо€нии диабетического кетоацидоза доступность субстрата дл€ синтеза ј“‘ €вл€етс€ крайне ограниченной; образование ацетил- ој в этом состо€нии лимитировано как из Ќ∆ +ћ∆  в форме ЌЁ∆ , так и из глюкозы. ќсновные проблемы, которые формируютс€ при диабете первого типа, €вл€ютс€ энергетическими; в момент возросшей потребности в энергии, in vivo нет возможности быстро и пропорционально усилить синтез ј“‘. —ахарный диабет Ч состо€ние хронического, потенциального дефицита in vivo энергии, наработки ј“‘.

Ѕиологическое предназначение ацил- ој-десатураз и действие

инсулина

јцин- ој-десатуразы Ч ферменты эндоплазматической сети; они катализируют введение в цепь Ќ∆  двойной св€зи (ƒ—). Ёто происходит с ∆  пищи (экзогенные Ќ∆ ), а также с эндогенными Ќ∆ , которые клетки синтезируют in situ de novo из глюкозы, из ацетил- ој. —убстратами дл€ ацил- ој-десатураз €вл€ютс€ пальмитинова€ и стеаринова€ Ќ∆ . ѕри действии пальмитоил- ој-десатуразы из пальмитиновой Ќ∆  образуетс€ d)-7 — 16:1 пальмитолеинова€ ћ∆ ; у приматов и человека это минорна€ ∆ . ‘илогенетически раннюю пальмито-ил- ој-десатуразу не регулирует инсулин; большое количество ф-7 ∆  синтезируют, в первую очередь, бактерии. Ёкспрессию стеарил- ој-десатуразы (— ƒ) осуществл€ет инсулин, и это филогенетически поздний фермент; функционально он, веро€тно, сцеплен с пальмитоил- ој-элонгазой, котора€ катализирует превращение — 16:0 пальмитиновой Ќ∆  в —18:0 стеариновую Ќ∆ . ƒалее стеаринова€ Ќ∆  при действии стеарил- ој-десатуразы превращаетс€ в ф-9 олеиновую ћ∆ .

— ƒ состоит из 4 трансмембранных домена, оба конца которой ЧN и -—, расположены в цитозоле; в активном центре фермент содержит два Fe++, в первичной структуре Ч три молекулы гистидина. ћол. масса частично очищенного фермента составлет примерно 37кƒа. ¬ образовании ƒ— в цепи задействованы переносчик электронов NADH, флаво-протеин, цитохром №5 редуктаза и молекул€рный ќ, ¬месте они образуют ƒ— (-—=—-) в цепи атомов углерода. —интез белка-фермента, экспрессию его генов индуцирует: а) количество субстрата Ч Ќ∆ , углеводов в пище (индукци€ субстратом) и б) гуморальные, гормональные медиаторы. »ндукци€ — ƒ осуществл€ет субстрат Ч эндогенна€ пальмитинова€ Ќ∆  и инсулин; клонирование гена — ƒ проведено у мышей и человека. ” человека экспрессированы два гена; несмотр€ на то, что гомологичность первичной структуры десатураз достигает 87%, экспресси€ их генов происходит раздельно.

“ранскрипци€ генов определена тем, что запасать в цитозоле как ∆ , так и спирт ’— физиологично в форме эфиров с эндогенно синтезированной олеиновой ћ∆ .  роме того, синтез олеиновой ћ∆  предотвращает €влени€ Ђлипотоксичностиї, выражено гидрофобной пальмитиновой Ќ∆ ; афизиологичное действие она про€вл€ет, если длительно находитс€ в цитозоле в форме ЌЁ∆ . ѕальмитинова€ Ќ∆ , кроме высокой гидрофобности, обладает еще и высокой химической активностью. ¬ реакции пальмитоилировани€ она ковалентно, необратимо взаимодействует с белками, вызыва€ изменение конформации и потерю ими физиологичной активности. ѕри действии — ƒ в гепато-цитах функционально происходит: а) превращение эндогенной стеариновой Ќ∆  в олеиновую ћ∆ ; б) уменьшение образовани€ пальмитиновых “√ как пальмитоил-пальмитоил-олеат и олеил-пальмитоил-паль-митат. ¬ пальмитиновых “√, в sn-2 трехатомного спирта глицерина, с вторичной спиртовой группой, всегда этерифицирована пальмитинова€ Ќ∆ . ѕальмитиновые “√ во всех клетках гормонзависимой липазы подвергают гидролизу с низкой константой скорости реакции.

¬ противоположность пальмитиновому варианту метаболизма ∆ , инсулин формирует олеиновый вариант метаболизма субстратов дл€ наработки энергии, на основе:

  • а) высокой константы скорости гидролиза всеми липазами in vivo (панкреатическа€, постгепаринова€ ЋѕЋ, ѕ√√, гормонзависима€ и липаза высокой физической активности, за исключением липазы раннего постнатального периода) олеиновых “√, по сравнению с пальмитиновыми;
  • б) высокой константы скорости гидролиза олеиновых “√ в составе одноименных ЋѕќЌѕ, быстрого формировани€ активной конформации апо¬-100, образовани€ кооперативного апо≈/¬-100 лиганда и векторного поглощени€ лигандных олеиновых ЋѕќЌѕ всеми инсулинозависимыми клетками и
  • в) высокой константы скорости реакции окислени€ олеиновой ћ∆  в митохондри€х с образованием ј“‘. ѕо сути, действие инсулина направлено на ограничение использовани€ пальмитиновой Ќ∆  как субстрата дл€ наработки клетками энергии, на повышение эффективности функции всего комплекса реакций, которые последовательно задействованы в метаболизме субстратов и наработки энергии. „ем активнее функци€ инсулина in vivo, тем меньшее количество пальмитиновой Ќ∆  окисл€ют митохондрии, использу€ эквимольное количество олеиновой ћ∆ . ¬ысокие параметры кинетики позвол€ют митохондри€м за единицу времени окислить большее количество ∆   и синтезировать больше молекул ј“‘.

≈сли экспресси€ стеарил- ој-десатуразы и превращение экзогенной глюкозы в олеиновую ћ∆  Ч это функци€ » Ќ—, есть ли in vivo филогенетически более ранние системы, которые понижают количество экзогенной пальмитиновой Ќ∆ , которое поступает с пищей? ‘илогенетически поздний инсулин не оказывает регул€торного вли€ни€ на превращени€ in vivo экзогенной пальмитиновой Ќ∆ . ƒействительно, с аутокринного уровн€ функционируют органеллы, которые понижают содержание в цитозоле экзогенной пальмитиновой Ќ∆ . Ёто перокси-сомы; активность их инициируют субстраты, которые на мембране €дра св€зываютс€ с рецепторами активации пролиферации пероксисом семейства а-, (3- и у-рецепторов.

√Ћѕ фенотипа (типа) V €вл€етс€ врожденной патологией, более веро€тно, моногенной. ѕри этом экспресси€ генов и синтез протеинов in vivo достаточны дл€ реализации биологической функции трофологии (питани€) в услови€х физиологичной индукции субстратом как по количеству, так и по составу ∆ . ѕри этом важно не только: а) сколь много Ќ∆  содержит съеденна€ пища; б) имеютс€ ли токсичные ингредиенты или афизиологичные пищевые добавки, но и то в) какой в это врем€ in vivo реализуетс€ вариант метаболизма субстратов дл€ наработки энергии Ч физиологичный, но мало эффективный пальмитиновый или тоже физиологичный, высокоэффективный олеиновый вариант. ќписаны разные этиологические факторы, могут инициировать √Ћѕ фенотипа V. ƒл€ развити€ √Ћѕ фенотипа Vдостаточно афизиологичной индукции специфичным субстратом (пивом) в течение нескольких дней. ћожно рассматривать это как индукцию избытком субстрата при наличии афизиологичного фенотипа ≈4/≈4.

¬озможно, что афизиологичное вли€ние при приеме больших объемов пива оказывают короткоцепочечные ∆  в напитке, токсичные продукты брожени€ солода, хмел€ или наличие афизиологичных пищевых добавок. ¬ течение р€да лет, дл€ устойчивого состо€ни€ пены, в пиво на заводах в странах —кандинавии добавл€ли соли кадми€. ƒвухвалентные катионы последнего оказывают in vivo выраженное гепато-токсичное действие.

—оздаетс€ впечатление, что: а) формирование √Ћѕ фенотипа V происходит на фоне врожденного дефекта поглощени€ клетками Ќ∆ +ћ∆  в форме “√ в составе ЋѕќЌѕ (генотип е4/е4) при одновременном действии; б) афизиологичной нагрузки углеводами и в) токсичном действии компонентов пищи. √Ћѕ фенотипа V это может быть и патологи€ углеводов и тех ∆ , в которые они превращаютс€ in vivo. ¬ услови€х: а) злоупотреблени€ пивом; б) действи€ иных экзогенных, токсичных компонентов пищи, при; в) низкой экспрессии синтеза в ге-патоцитах белка стеарил- ој-десатуразы-2; г) более частого наличи€ генотипа е4/е4 апо≈, развиваетс€ √Ћѕ типа V. ¬ услови€х синдрома »– и невозможности усилить активность стеарил- ој-десатуразы-2 всю синтезированную из экзогенной глюкозы пальмитиновую Ќ∆  гепа-тоциты этерифицируют в пальмитиновые и олеиновые “√ и структурируют в одноименные ЋѕќЌѕ. ¬озрастает и количество пальмитиновой и стераиновой Ќ∆ , которые этерифицированы в sn-2 стеариновых “√ и формирование апо¬-100 стеариновых ЋѕќЌѕ, постлигандных стеариновых ЋѕќЌѕ и перлигандных стеариновых ЋѕЌѕ.

 
< ѕред   —ќƒ≈–∆јЌ»≈     —лед >