ФИЗИОЛОГИЧНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ НЭЖК - ГЛЮКОЗА

При активном окислении миоцитами ацил-КоА и ацетил-КоА митохондрии прекращают окислять глюкозу, происходят ее накопление в цитоплазме, развитие гипергликемии в межклеточной среде, за которой следуют усиление секреции инсулина, гиперин-сулинемия. При наличии в цитоплазме НЭЖК гликолиз заканчивается образованием не пирувата, который далее превращается в ацетил-КоА для окисления в митохондриях, а лактата, который миоциты используют в реакциях глюконеогенеза. Эти превращения контролирует пируватдегидрогеназный комплекс, активность которого аллостерически ингибирует образуемый из пирувата ацето-ацетил-КоА. По сути, наличие НЭЖК (ацил-КоА) физиологично ингибируют биохимические реакции гликолиза, так как митохондрии при наличии в цитоплазме ацетил-КоА из НЭЖК физиологично «останавливают» образование ацетил-КоА из пирувата и его окисление. Если митохондрии не используют образуемую в ходе гликолиза пировиноградную кислоту, ее синтез останавливается и происходит экономия «скромных» запасов глюкозы in vivo.

При экспериментальном стрептозоотоциновом диабете у крыс, как и при синдроме ИР у пациентов, в плазме крови повышено содержание ТГ, НЭЖК + альбумин и КТ. По мнению Ф. Рендла, это определено функцией НЭЖК —> глюкоза. Наличие в клетках НЭЖК, ацил-КоА и ацетил-КоА останавливает окисление митохондриями ацетил-КоА из глюкозы, инициирует гипергликемию в цитоплазме миоцитов, межклеточной среде и в плазме крови. В экспериментах in vitro стимулированное инсулином поглощение глюкозы понижается при увеличении в среде содержания пальмитиновой НЖК и олеиновой МЖК. В тесте толерантности к глюкозе введение в вену эмульсии липидов увеличивает длительность гипергликемии, повышает содержание НЭЖК + альбумин в плазме крови, нарушает поглощение и окисление глюкозы инсулинзависимыми клетками.

Если говорить о цикле Рендла, то в равной мере гипергликемия в цитоплазме «должна» ингибировать окисление в митохондриях НЭЖК и ацил-КоА. В то же время ни один эксперимент и ни одно клиническое наблюдение не показало, что моделирование гипергликемии любым способом может, хоть в какой-то степени, ингибировать окисление в митохондриях НЭЖК, ацил-КоА и ацетил-КоА. Если повышенное содержание НЭЖК + альбумин в межклеточной среде ингибирует окисление глюкозы в митохондриях, а гипергликемия не может затормозить окисление НЭЖК, то функции цикла по сути нет. Функционирует ли реально цикл Рендла in vivo, если гипергликемия в межклеточной среде не может ингибировать окисление миоцитами КТ — метаболитов С4 ЖК, коротких ЖК С6—СЮ и длинноцепочечной пальмитиновой НЖК?

Мы предлагаем взаимоотношение НЭЖК <-» ЖК рассматривать отдельно на аутокринном, паракринном уровнях и уровне организма. Решение напрашивается компромиссное: цикл Рэндла и биохимические механизмы его регуляции функционируют только на аутокринном уровне, в клетке. По сути, цикл Рендла в клетках регулирует переключение в биологической функции трофологии (питания) двух биологических реакций: 1) биологической реакции внешнего питания (экзотрофии) при поглощении клетками глюкозы и НЭЖК извне, когда митохондрии одноклеточных и клеток in vivo сначала окисляют глюкозу; 2) биологической реакции эн-дотрофии — внутреннего питания, в которой митохондрии всех клеток физиологично окисляют преимущественно НЭЖК, освобождающиеся при гидролизе запасенных в цитоплазме жировых клеток ТГ, ТГ жировых капель клеток. Одноклеточные, пока есть возможность поглощать экзогенную глюкозу, окисляют ее. Когда экзогенная глюкоза заканчивается, митохондрии начинают окислять НЭЖК, запасенные в форме ТГ. Есть экзогенная глюкоза — и митохондрии вновь начинают окислять ее, притормаживая при этом окисление запасенных НЭЖК и депонирование гликогена.

Цикл Рендла — на аутокринном уровне «переключает» образование ацетил-КоА из разных предшественников — глюкозы и НЭЖК. Повышенное окисление НЭЖК в митохондриях приводит к увеличению содержания ацетил-КоА из ацил-КоА и образованию цитрата в цикле Кребса в реакции ацетил-КоА + оксал-ацетат. Цитрат ингибирует активность пируватдегидрогеназного комплекса. При этом образованный в реакциях гликолиза пируват превращается не в ацетил-КоА, а в лактат и аланин. Цитрат, после того как он оказывается в цитоплазме, угнетает активность фос-фофруктокиназы в реакциях гликолиза, повышая концентрацию глюкозо-6-фосфата, ингибируя активность гексокиназы и понижая поглощение клетками глюкозы (рис. 1.7 ).

Если в биологической реакции эндотрофии митохондрии вынуждены окислять НЭЖК, то можно полагать, что в матриксе митохондрий накапливается неиспользуемый пируват. Если пируват по градиенту концентрации не входит в матрикс, то увеличение его содержания в цитоплазме физиологично, аллостерически останавливает гликолиз, активируя глюконеогенез и синтез гликогена. При этом происходит использование в цитоплазме пирувата: 1) в синтезе глюкозы; 2) образовании спирта глицерина, синтезе из глюкозы пальмитиновой НЖК и ее этерификации в состав ТГ. Одновременно активация поглощения миоцитами крыс глюкозы in vitro сопровождается увеличением в митохондриях содержания ма-лонил-КоА. Повышение его концентрации ингибирует активность карнитин-пальмитоил-ацилтрансферазы и уменьшает перенос из цитоплазмы в матрикс пальмитиновой НЖК.

Синтез такого промежуточного субстрата, как малонил-КоА, является результатом изменения активности фермента ацетил-КоА карбоксилазы. Полагают, что малонил-КоА, образованный из ацил-КоА, из ацетил-КоА, при окислении глюкозы способен ингибировать активность карнитин-пальмитоил ацилтрансферазы и уменьшать окисление клетками НЭЖК. Следовательно, у одноклеточных организмов функция цикла Рендла реально реализована на аутокринном уровне. Значит, ингибиторами гликолиза в цитоплазме при окислении митохондриями НЭЖК может быть аллостерическое действие цитрата или пирувата.

^ Рис. 1.7. Цикл ГЛЮ <н> НЭЖК (цикл Рендла), который функционирует в каждом одноклеточном организме и в каждой клетке in vivo:

7 — гексокиназа; 2 — фосфофруктокиназа; 3 — пируватдегидрогеназа

In vivo в биологической функции трофологии также происходит чередование биологических реакций экзотрофии (постпранди-альная гипергликемия и гиперлипидемия) и периодов отсутствия

пищи. Для усиления запасания субстратов энергии в биологической реакции экзотрофии на поздних ступенях филогенеза начат синтез инсулина. Эта гуморальная, гормональная регуляция надстроилась над аутокринным механизмом цикла Рендла и стала с ним взаимодействовать. Происходит это, однако, только на уровне организма и только в инсулинзависимых клетках. Гормон оказывает одновременно влияние на все инсулинзависимые клетки. Ими являются поперечнополосатые, скелетные миоциты, синцитий кардиомиоцитов, перипортальные гепатоциты, И ПА и макрофаги Купфера.

Инсулин регулирует эти клетки путем уменьшения содержания в межклеточной среде и цитоплазме НЭЖК + альбумин и КТ. В отсутствие ацил-КоА в цитоплазме и митохондриях усилено окисление глюкозы и возрастает ее поглощение клетками по градиенту концентрации. И опять не все в порядке с циклом Рендла: клетки in vivo при действии инсулина поглощают глюкозу не только ак-тивированно, но и как прежде пассивно, по градиенту концентрации межклеточная среда —> цитоплазма (рис. 1.8). Инсулин явно обошел глюкозу своим вниманием. Однако и in vivo гипергликемия в межклеточной среде не в состоянии понизить окисление в митохондриях ни метаболитов С4 масляной ЖК (кетоновых тел), ни короткоцепочечных ЖК, ни длинноцепочечной пальмитиновой НЖК. В то же время повышение в межклеточной среде содержания НЭЖК выраженно ингибирует окисление глюкозы.

Согласно филогенетической теории общей патологии приходит понимание, что ранняя в филогенезе гипергликемия и филогенетически поздний инсулин — два разных гуморальных регулятора метаболизма. Цикл Рендла обоснованно можно рассматривать только на аутокринном, клеточном уровне. Значение физиологичного цикла Рендла состоит в переключении в клетках при реализации биологической функции трофологии биологических реакций экзотрофии и эндотрофии, причем изменения этих биологических реакций действительно проходят циклически. При этом на уровне организма филогенетически поздний инсулин реализует регуляторное действие в биологической функции трофологии только в биологической реакции экзотрофии.

Одновременно инсулин не активен в биологической реакции эндотрофии, здесь регуляция метаболизма происходила так же, как это было в филогенезе ранее, т.е. до становления регуляторной системы инсулина и биологической функции ЛОКОМОЦИИ. Однако каковы были функциональные особенности митохондрии на тех ступенях филогенеза, которые предшествовали становлению зо

системы инсулина? Все зависит от того, насколько позже стали говорить о конкуренции двух субстратов ЖК и глюкозы при окислении их метаболитов в митохондриях. В то же время никакой конкуренции нет, митохондрии всегда предпочитают окислять НЭЖК, а не глюкозу. Позже Нилл (NUI) предложил гипотезу экономного генотипа, согласно которой в ходе эволюции выжили те виды животных, которые имели хороший аппетит и формировали запасы ЖК для наработки клетками энергии. Затем была предложена теория «переедания и голода», согласно которой инсулин прежде всего является анаболическим гормоном запасания ЖК в период экзотрофии, в то время как гормон роста — анаболический гормон голода активирует окисление в митохондриях ЖК, сберегая при этом глюкозу и белки.

Формирование элементов цикла Рендла in vivo путем изменения концентрации субстратов

Рис. 1.8. Формирование элементов цикла Рендла in vivo путем изменения концентрации субстратов (глюкоза и НЭЖК) в межклеточной среде и формирования в клетках двух пулов ацетил-КоА из глюкозы (перенос ГЛЮТ4) и из НЭЖК (пассивная диффузия). БПЖК — белок, переносящий ЖК в цитоплазме; КПТ — карнитин-пальмитоил ацилтрансфераза; ПДГ— пируватдеги-дрогеназа; НАДН — никотинамидаденин восстановленный; Ас-СоА — ацетил-КоА; ФФК — фосфофруктокиназа; ЛПЛ — липопротеинлипаза; ГК — гексоки-

наза

Рассуждения об экономии белков и трудностях запасания глюкозы in vivo имеют право на существование. Однако все старательно обходят вниманием ответ на простой вопрос о цикле Рендла: если это цикл и НЭЖК блокирует окисление митохондриями глюкозы, то способна ли гипергликемия в биологической реакции экзотрофии (при постпрандиальной гипергликемии) блокировать окисление митохондриями НЭЖК? Однако ничто не показало, что гипергликемия может блокировать окисление митохондриями ЖК.

Важно найти вещество, которое in vivo способно вызвать столь же выраженную гипогликемию, как инсулин. Действительно, введение 0,Ь-аминоКАР проявляет выраженное гипогликемическое действие у контрольных мышей при голодании: однократная доза препарата нормализует уровень глюкозы в плазме крови при экспериментальном диабете на 4—8 ч, и менее выраженное его действие продолжается до 12 ч. В тканях голодающих животных при действии 0,Ь-аминоКАР происходит накопление длинноцепочечных карнитиновых эфиров ЖК. Уровень в крови НЭЖК, длинноцепочечных ацилкарнитинов и ТГ достоверно увеличен, при этом содержание глюкозы существенно снижено. Митохондрии, изолированные из печени крыс, которым скармливали L-аминоКАР, нормально окисляют пируват, но не могут окислять ЖК. Происходит это по причине блокады 0,Ь-аминокарнитином карнитин-пальмитоил-ацилтрансфразы. Следовательно, чтобы вызвать состояние гликопении и гипогликемии в межклекточной среде достаточно блокировать поглощение митохондриями НЭЖК в форме ацил-КоА.

Не подобным ли образом оказывает регуляторное действие и филогенетически поздний инсулин? Не в этом ли состоят филогенетически ранние особенности физиологии митохондрий, которые делают несостоятельным цикл Рендла на уровне ПС (паракринных сообществ) клеток и организма?

Еще до формирования эукариот в составе архей митохондрии стали окислять: прежде всего 1) метаболиты самой короткой С4 масляной кислоты — КТ; далее 2) короткоцепочечные С6—СЮ ацил-КоА; затем 3) пальмитоил-КоА при действии единственного транспортера карнитин-пальмитоил-ацилтрансферазы и только при отсутствии всех их в цитозоле; 4) глюкозу. В каких же условиях предположительно сформировалась такая очередность окисления митохондриями субстратов?

Для гетеротрофов, анаэробных архей, которые, вероятно, существовали при более высокой температуре океана, содержание пальмитиновой НЖК в ФЛ и ТГ было физико-химически обосновано выше. От этих филогенетически ранних предшественников последующим в филогенезе поколениям одноклеточных, а от них и многоклеточным, досталось следующее: 1) митохондрии, которые в животных клетках термодинамически предпочитают окислять КТ, короткоцепочечные ЖК, а из длинноцепочечных ЖК только 2) окисление митохондриями преимущественно пальмитиновой НЖК, вероятно, в силу локализации на бислойной мембране митохондрий на ранних ступенях филогенеза только одного транспортера — карнитин-пальмитоил-ацилтрансферазы; 3) способности каждой из клеток in vitro и in vivo из глюкозы, пирувата и ацетил-КоА синтезировать только пальмитиновую НЖК.

Еще больше особенностей в биохимическом и физико-химическом превращении ЖК можно отметить в митохондриях. По сути, митохондрии на ранних ступенях филогенеза окисляли одну длинноцепочечную ЖК, а именно С 16:0 пальмитиновую НЖК. Не исключено, что митохондрии клеточных симбионтов обладают филогенетически высоким сродством к С 16:0 пальмитиновой НЖК в силу особенностей влияния внешней среды и метаболизма ЖК при наработке энергии, которые происходили на ранних ступенях филогенеза.

Можно полагать, что на ступенях филогенеза был период, когда in vivo у архей доминировали короткоцепочечные ЖК, а среди длинноцепочечных ЖК главенствовала С 16:0 пальмитиновая НЖК и, вероятно, более длинных ЖК еще просто не было. Поэтому на наружной поверхности внутренней мембраны митохондрий имеется один транспортер — карнитин-пальмитоил-ацилтансфе-раза. Одновременно внутренняя мембрана митохондрий проницаема для КТ — короткоцепочечных метаболитов ЖК, в частности, С4 масляной кислоты и С6—СЮ короткоцепочечных ЖК. Важно отметить, что производными масляной С4 ЖК являются и столь биологически необходимые карнитин и KoA-SH.

Вероятно, на ранних ступенях филогенеза КТ являлись основным субстратом для наработки митохондриями АТФ, и на их основе сформирована система поглощения ими длинноцепочечной пальмитиновой НЖК и многочисленные пути метаболизма в клетке ацетил-КоА. Происходило это на тех ступенях филогенеза, которые предшествовали формированию гематоэнцефалического барьера, локального пула спинномозговой жидкости и нейронов, для которых глюкоза и КТ так и остались единственными субстратами для наработки митохондриями АТФ (рис. 1.9).

Предшественники образования ацетил-КоА в клетках и продукты его

Рис. 1.9. Предшественники образования ацетил-КоА в клетках и продукты его

реализации в синтезе макроэргических субстратов

При повышении в цитоплазме клеток одновременно содержания двух субстратов — глюкозы и НЭЖК митохондрии в силу специфичных путей филогенеза и особенностей термодинамики предпочитают окислять НЭЖК в первую очередь, а глюкозу только во вторую. Это не столь просто объяснить даже с позиций становления одноклеточных организмов на разных ступенях филогенеза. Накапливается все больше оснований считать, что в каждой клетке митохондрии функционально являются физиологично необходимыми, но филогенетически и структурно «инородными» образованиями, которые сформировались до самых ранних эукариотов. Если мы, исходя из предполагаемых нами физико-химических условий становления функции митохондрий на ранних ступенях филогенеза, расставим последовательно все субстраты, которые митохондрии могут окислять в процессе образования АТФ, то получится следующее: 1) КТ — самая короткая С4 масляная НЖК и ее метаболиты (Р-гидроксибутират и ацетоацетат); 2) короткоцепочечные С6—СЮ НЖК; 3) среднецепочечные С12 и С14 НЖК; 4) длинноцепочечная С 16:0 пальмитиновая НЖК, которую позже заменила С18:1 олеиновая МЖК; 5) глюкоза.

Митохондрии будут окислять глюкозу только при условии, что в цитоплазме клеток не останется ни одного субстрата с большей мерой субстратного предпочтения, чем глюкоза. Именно таким путем и действует инсулин: он блокирует гидролиз ТГ и освобождение НЭЖК из инсулинзависимых подкожных адипоцитов. Гормон сводит к минимуму содержание в межклеточной среде НЭЖК, КТ, короткоцепочечных, среднецепочечных и длинноцепочечных ЖК, образование ацил-КоА и далее ацетил-КоА. Для этого инсулин блокирует в адипоцитах гормонзависимую липазу, которую физиологично активируют тиреоидные гормоны, гормон роста, глюкокортикоиды, катехоламины, эстрогены, НУП, и вынуждает митохондрии окислять ацетил-КоА, образованный из глюкозы. Таким образом, митохондрии становятся основными орга-неллами в функциональном действии инсулина и в патогенезе синдрома резистентности к инсулину. Гиполипидемическое действие инсулина опосредовано через его гиполипидемическую активность и изменение метаболизма ЖК.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >