ИНСУЛИН И ОБРАЗОВАНИЕ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫХ КЛЕТОК НА ПОЗДНИХ СТУПЕНЯХ ФИЛОГЕНЕЗА

Реализуя данные биологией полномочия, инсулин сформировал пулы инсулинзависимых клеток, которые стали реализовывать новые, специфичные функции, которые указаны ниже.

  • 1. Инсулин инициировал формирование поперечнополосатых миоцитов, которые гормон «обеспечивает» субстратами для наработки энергии, синтеза митохондриями АТФ. Происходит это в условиях интенсивной функции сокращения поперечнополосатых миоцитов. Скелетные миоциты непосредственно реализуют биологическую функцию локомоции, а также биологические функции трофологии и гомеостаза (поиски пищи), функцию адаптации и косвенно биологическую функцию сохранения вида.
  • 2. Образованы инсулинзависимые кардиомиоциты. Они призваны в реализации биологической функции локомоции обеспечить высокий уровень метаболизма in vivo путем активации кровообращения, биологических функций гомеостаза, трофологии, эндоэкологии и биологической функции адаптации. В филогенетически ранней сосудисто-сердечной системе при реализации биологической функции локомоции все параметры метаболизма в системе кровотока обеспечивает миокард (кардиомиоциты).
  • 3. Дифференцированный пул ИПА предназначен для запасания ЖК в форме ТГ в подкожном жировом депо, их мобилизации в целях реализации биологической функции локомоции. Только в ИПА: 1) инсулин блокирует активность гормонзависимой липазы и останавливает гидролиз ТГ; 2) уменьшает (блокирует) освобождение в кровоток НЭЖК; 3) понижает содержание НЭЖК в крови в ассоциации с альбумином; 4) уменьшает пассивное и активированное поглощения НЭЖК клетками; 5) усиливает окисление

клетками глюкозы; 6) увеличивает пассивное по градиенту концентрации поглощение клетками глюкозы и 7) блокирует глико-генолиз. Инсулин блокирует образование активного ацетил-КоА из ЖК. При этом компенсаторно согласно циклу Рендла на ауто-кринном уровне происходит активация образования ацетил-КоА из пирувата, из глюкозы, что усиливает окисление ацетил-КоА в цикле Кребса.

  • 4. Для реализации биологической функции локомоции инсулин инициирует запасание МЖК + НЖК в форме ТГ только в ИПА, но не в ВЖК сальника и никак не в исполнительных поперечнополосатых миоцитах и кардиомиоцитах. Ни инсулинзависимые скелетные миоциты, ни кардиомиоциты не поглощают ЖК в форме ТГ в составе ЛП путем рецепторного эндоцитоза. Ни первые, ни вторые миоциты физиологично ЖК не депонируют ТГ в каплях липидов в цитоплазме миоцитов. Все скелетные миоциты и кардиомиоциты поглощают ЖК только активированно в форме полярных НЭЖК при функциональной активности CD36 транслоказы ЖК.
  • 5. В филогенетически более ранних гепатоцитах инсулин инициирует экспрессию генов, синтез клетками рецепторов к инсулину, глюкозных транспортеров — ГЛЮТ4 и формирование пула инсулинзависимых клеток. Функция ранее специализированных гепатоцитов становится несколько иной. В перипортальных гепатоцитах инсулин активирует запасание глюкозы в форме полимера гликогена. Иной пул гепатоцитов, вероятно, стал запасать ЖК в форме ТГ, но не так, как это делали все клетки in vivo миллионы лет, а как это свойственно специализированным, инсулинзависимым адипоцитам.

Каждая клетка, в том числе и жировые клетки РСТ, в пара-кринных сообществах в течение миллионов лет в филогенезе запасали ЖК в форме эфиров с трехатомным спиртом глицерином, в форме ТГ. В цитоплазме всех клеток ТГ формируют мелкие жировые капли, общая поверхность которых оптимальна для быстрого гидролиза. Каждая липидная капля окружена монослоем ФЛ, в который встроен перилипин — специфичный белок, функция которого, вероятно, соответствует апоС-Н в составе апоВ-100 ЛП. Перилипин обеспечивает доступность гидрофобного субстрата — ТГ для гидролиза их гидрофильной гормонзависимой липазой, которая к тому же находится в гидрофильной среде цитозоля.

Филогенетически поздние специализированные адипоциты запасают ЖК в форме ТГ в одной большой капле, которая занимает всю цитоплазму. Емкость адипоцита стала больше, общая поверхность липидных капель — меньше; это понижает кинетические параметры липолиза в адипоцитах. До синтеза инсулина наибольшее количество ЖК в форме ТГ запасали инсулиннезависимые жировые клетки РСТ в составе ВЖК, которые располагаются в сальнике и забрюшинной клетчатке. Их количество ограничено в онтогенезе, как и их размеры.

Размеры клеток, как и размеры ПС, ограничены параметрами диффузии гидрофильных гуморальных медиаторов и субстратов в гидрофильной среде. Диффузия по градиенту концентрации является основой пассивного поглощения клетками субстратов. Вместе с тем размеры адипоцитов могут увеличиваться в несколько раз, что нарушает биологические функции гомеостаза и эндоэкологии. Депонирование ЖК в форме ТГ в инсулинзависимых адипоцитах происходит в И ПА. Количество таких клеток в афизиологичных условиях может быть большим.

Можно полагать, что регуляция ВЖК, которые не имеют рецепторов к инсулину, осуществляется двояко: 1) локально — гуморальными медиаторами на уровне ПС клеток и 2) тоже гуморальным путем, но на уровне организма при формировании механизмов обратной связи в системе ВЖК, И ПА <-» нейросекреторные ядра гипоталамической области головного мозга.

Механизмы обратной связи в регуляции функций ВЖК и И ПА в филогенезе органично надстроились над регуляцией в ПС клеток. На уровне организма механизмы обратной связи в ВЖК сальника реализует гуморальный медиатор лептин. На уровне ПС клеток во всех органах in vivo механизмы обратной связи реализует единый гуморальный медиатор ангиотензин-И (АНГ-П). Для ИПА на уровне организма таким гуморальным медиатором является ади-понектин. Действие лептина и адипонектина реализуют нейросекреторные ядра гипоталамуса, базофилы аденогипофиза согласно системе обратной связи. Сформировались они далеко не на ранних ступенях филогенеза и намного позже формирования in vivo централизованной систмы эндокринных желез.

Действие лептина и адипонектина на снижение количества депонируемых in vivo НЖК + МЖК происходит несколькими путями, прежде всего путем уменьшения количества субстратов — пищи. Снижение запасания ЖК в составе ВЖК и ИПА in vivo происходит следующим образом.

  • 1. Торможение чувства голода; реализуют его нейросекреторные ядра гипоталамической области головного мозга. Потребление пищи становится гипотетично меньше.
  • 2. Увеличение непроизводительных трат субстратов при гуморальной, гормональной активации функции пероксисом и лизосом в гепатоцитах.
  • 3. Усиление окисления ЖК в клетках бурой жировой ткани и бежевых клетках ИПА без наработки АТФ путем разобщения окисления и окислительного фосфорилирования, окисления части ацетил-КоА без образования АТФ.
  • 4. Гибель ВЖК по типу апоптоза (генетически запрограммированная гибель) с развитием в результате биологической реакции воспаления.

В регуляцию механизмов обратной связи вовлечены нейросекреторные ядра гипоталамуса, базофилы аденогипофиза и железы внутренней секреции. Гуморальным медиатором обратной связи инсулинзависимых адипоцитов подкожной жировой ткани И ПА <-> гипоталамус является филогенетически поздний пептид адипонектин. Он неспецифично регулирует метаболизм на уровне организма. Заметим, что адипоциты — специализированные, инсулинзависимые клетки жировых депо, запасающие субстраты энергии для реализации биологической функции локомоции. Филогенетически они были и остаются элементами РСТ. Они также готовы реализовать биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию воспаления, если толл-подобные рецепторы макрофагов выявят в жировой ткани наличие повышенного количества эндогенных флогогенов или экзогенных патогенов, которые иммунокомпетентные клетки определят как «не свои».

Оментальные ВЖК и И ПА на всех ступенях филогенеза остаются клетками мезенхимы, клетками РСТ. Инсулиннезависимые жировые клетки сальника и инсулинзависимые адипоциты подкожного депо имеют мезенхимальное происхождение. Они постоянно реализуют биологическую реакцию секреции гуморальных, парак-ринных медиаторов. Они освобождают:

  • 1) ЖК в форме полярных НЭЖК как субстраты для наработки клетками энергии;
  • 2) комплекс локальных гуморальных медиаторов, являющихся в филогенезе предшественниками гормонов, которые через миллионы лет стала секретировать система: нейросекреты ядер гипоталамуса —> тропные гормоны аденогипофиза —> эндокринные железы —> гормоны исполнители —> первичные рецепторы на плазматической мембране клеток. Однако они синтезированы в иных условиях миллионы лет ранее полифункциональными мезенхимальными клетками и регулируют метаболизм в рамках ПС.

Будет неверно сказать, что ранние, локальные гормоны в ПС клеток идентичны тем, которые через миллионы лет при регуляции метаболизма на уровне организма стали секретировать гормоны «централизованных» эндокринных желез. Преемственность становления в филогенезе регуляции метаболизма и их существенное филогенетическое развитие можно попытаться проследить на примере филогенетически позднего инсулина и более раннего в филогенезе инсулиноподобного фактора. И если мы говорим о гормональной активности жировых клеток и адипоцитов, то это отголоски филогенетически ранней паракринной, гуморальной, гормональной регуляции, когда все предшественники гормонов эндокринных желез синтезированы и регулированы на уровне ПС клеток, на втором уровне относительного биологического совершенства;

  • 3) АНГ-П — пептид, который реализует механизмы обратной связи при регуляции метаболизма во всех ПС клеток in vivo;
  • 4) лептин и адипонектин как гуморальные медиаторы реализации обратной связи при регуляции метаболизма в пуле ВЖК и пуле ИПА с уровня организма.

Будучи в эмбриогенезе мезенхимальными клетками, регуляторами в паракринных сообществах всех сторон метаболизма, ВЖК и ИПА подкожных депо секретируют все гуморальные медиаторы, которые характерны для реализации in vivo биологических функций эндоэкологии, биологической реакции воспаления на уровне ПС клеток.

Одновременно со специфичной секрецией НЭЖК и спирта глицерина после гидролиза ТГ гормонзависимой липазой ВЖК и ИПА секретируют: 1) гуморальный медиатор обратной связи на уровне ПС клеток — АН Г-Н; 2) гуморальный медиатор обратной связи на уровне организма — лептин и адипонектин; 3) комплекс гуморальных медиаторов, характерный для каждой клетки РСТ;

4) предшественников (аналогов?!) гормональных секретов желез внутренней секреции (рис. 4.3).

Ангиотензин II

Эстрогены Стероиды

Рис. 4.3. Гуморальные регуляторы, которые секретируют в паракринных сообществах и на уровне организма, жировые клетки и адипоциты. ТФР — трансформирующий фактор Р; ПФМ — фактор регуляции массы жировой ткани; ИАП-1 ингибитор активности плазминогена-1; ИЛ-6 — интерлекин-6;

ФНО-а — фактор некроза опухоли-а

Клетки PCT на уровне паракринных сообществ синтезируют и реализуют действие всех гормонов, в том числе и медиаторов обратной связи. ПС — структурная и функциональная единица каждого органа, функционально и регуляторно самодостаточная структура. Со временем в филогенезе ПС мультиплицировались в органы с локальной, гуморальной регуляцией. И только через миллионы лет при становлении регуляции метаболизма на уровне организма произошло формирование желез внутренней секреции как централизованная ситема наработки гормонов, которую миллионы лет локально осуществляли все ПС клеток in vivo.

Мы полагаем, что адипоцитами обоснованно называть не все клетки жировой ткани. Филогенетически поздними И ПА являются клетки, которые:

  • 1) на плазматической мембране имеют рецепторы к инсулину;
  • 2) синтезируют и выставляют на мембрану инсулинзависимые ГЛЮТ4;
  • 3) активно раздельно поглощают НЖК + МЖК в составе ЛПОНП путем филогенетически позднего апоЕ/В-100 эндоцитоза, а ННЖК и ПНЖК в составе ЛПНП — путем более раннего в филогенезе апоВ-100 эндоцитоза:
  • 4) депонируют в цитоплазме ТГ в форме капель липидов;
  • 5) регулируют гормоны эндокринных желез на уровне организма при активации желез нейросекретами ядер гипоталамуса и тройными гормонами аденогипофиза;
  • 6) в качестве медиатора обратной связи (клетки <-> гипоталамус) секретируют полипептид адипонектин (рис. 4.4 Cf?i);
  • 7) локализованы в подкожной жировой клетчатке;
  • 8) из всех специализированных in vivo клеток в филогенезе являются поздними;
  • 9) биологическую функцию эндоэкологии в ПС клеток реализуют за счет функции локальных оседлых макрофагов;
  • 10) гидролиз ТГ активируют филогенетически позднюю гор-монзависимую глицеролгидролазу;
  • 11) при увеличении объема не делятся, не реализуют биологическую реакцию пролиферации. Новые клетки И ПА образуются из преадипоцитов. В отличие от ВЖК увеличение количества ади-поцитов в подкожном жировом депо является гиперпластическим, гиперцеллюлярным.

В противоположность этому филогенетически ранними ВЖК (оментальными) можно обоснованно именовать те клетки:

1) которые на плазматической мембране как филогенетически ранние не имеют активных рецепторов к инсулину;

РОМС

ccMSH

Рецептор лептина

МС-4

рецептор

ЛЕПТИН

Реализация механизма обратной связи при регуляции на уровне организма висцерального пула жировой ткани. aMSH — меланоцитостимули-

Рис. 4.4. Реализация механизма обратной связи при регуляции на уровне организма висцерального пула жировой ткани. aMSH — меланоцитостимули-

рующий гормон; РОМС — рецепторы к гормону

  • 2) которые менее эффективно синтезируют и выставляют на мембрану филогенетически ранние ГЛЮТЗ;
  • 3) которые в составе филогенетически более ранних ЛПНП ранним апоВ-100 эндоцитозом поглощают все ЖК: НЖК + МЖК, ННЖКи ПНЖК;
  • 4) которые депонируют ТГ в цитоплазме в форме мелких капель;
  • 5) которые функциональную активность которых в ПС регулируют гуморальные медиаторы, локальных клеток РСТ;
  • 6) в которых гуморальным медиатором обратной связи на уровне ПС in vivo является АНГ-П, гуморальным медиатором обратной связи клетки <-> гипоталамус является лептин;
  • 7) которые при индукции субстратом не пролиферируют; при достижении биологически критичных размеров погибают по типу апоптоза;

юз

  • 8) которые филогенетически являются ранними; всегда готовы реализовать биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию воспаления;
  • 9) в которых биологическую функцию эндоэкологии в каждом ПС осуществляют клетки РСТ;
  • 10) в которых количество филогенетически ранних клеток лимитировано в онтогенезе; локализованы они в сальнике, количество не увеличивается; возрастает только объем клеток при афизиоло-гичном депонировании ТГ;
  • И) в которых гидролиз ТГ осуществляет филогенетически ранняя, фенотипически специфичная гормонзависимая липаза;
  • 12) в которых увеличение объема висцерального жира происходит за счет возрастания размеров клеток, гипертрофии.

Если среди филогенетически ранних клеток при действии инсулина сформировался пул перипортальных гепатоцитов, которые экспрессируют синтез рецепторов к гормону и ГЛЮТ4, возможно, рецепторы к инсулину стала иметь и часть жировых клеток раннего в филогенезе сальника. Таким образом, первое, что сделал инсулин для реализации in vivo биологической функции локомоции, — инициировал пул инсулинзависимых клеток. И пусть это всего пять функционально разных клеток, однако в количественном отношении скелетные миоциты + И ПА + кардиомиоциты + перипор-тальные гепатоциты и клетки Купфера — это большинство клеток in vivo.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >