СТАНОВЛЕНИЕ В ФИЛОГЕНЕЗЕ ФУНКЦИОНАЛЬНО РАЗНЫХ ПУЛОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

ЖТ in vivo включает: 1) филогенетически ранний пул ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки; 2) филогенетически поздний И ПА; 3) пул бурых адипоцитов термогенеза. Сформированы они на далеко отстоящих друг от друга ступенях филогенеза, исполняют разные биологические функции и регулированы разными гуморальными медиаторами.

Филогенетически ранний пул ВЖК реализует: 1) биологическую функцию трофологии (питания) с биологическими реакциями экзотрофии и эндотрофии; 2) биологическую функцию гомеостаза;

3) биологическую функцию эндоэкологии с биологическими реакциями экскреции и воспаления; 4) биологическую функцию адаптации с биологическими реакциями стресса и компенсации; 5) биологическую функцию продолжения вида с биологическими реакциями гипертрофии и гиперплазии. Пул ИПА сформировался главным образом для реализации одной биологической функции локомоции, для обеспечения субстратами энергии функции инсулинзависимых скелетных миоцитов.

Филогенетические, функциональные различия между висцеральным и подкожным пулом ЖТ in vivo состоят в следующем.

  • 1. Филогенетически ранний пул ВЖК — часть ПС энтероцитов; ВЖК реализуют in vivo биологическую функцию трофологии (питания), биологические реакции экзо- и эндотрофии. У здоровых людей ВЖК составляют ~ 10% от массы всей ЖТ. Висцеральная ЖТ реализует биологическую реакцию эндотрофии, поддерживая стабильный уровень потребления энергии in vivo. Она освобождает НЭЖК в портальную вену; концентрация НЭЖК в плазме крови возрастает при увеличении массы ВЖК и особенно при формировании стресса эндоплазматического ретикулума. Повышение содержания НЭЖК в плазме крови является причиной выраженного нарушения биологической реакции метаболизм <-> микроциркуляция, которая наиболее часто приводит к афизиологичным последствиям — развитию метаболического синдрома.
  • 2. Поздний в филогенезе пул И ПА призван реализовать одну биологическую функцию — функцию локомоции. Генетическое различие позднего в филогенезе пула адипоцитов подтверждает синдром Берардинелли — отсутствие in vivo пула И ПА, в то время как функция ВЖК остается физиологичной. Это аутосомно-рецес-сивное, филогенетическое различие двух пулов клеток ЖТ в форме врожденного диэнцефального синдрома, общей липодистрофии. При синдроме Берардинелли отсутствует подкожная ЖТ пула И ПА; в крови снижено содержание гормона роста, инсулина и ТГ.
  • 3. ВЖК — это клетки РСТ, которые функционально первыми стали поглощать ЖК в форме ТГ. На уровне ПС клетки обеспечивают субстратами энергии все биологические функции и реакции метаболизма; продолжают они это делать и в ВЖК сальника.
  • 4. На поздних ступенях филогенеза инсулин экспрессировал синтез И ПА рецепторов к инсулину, ГЛЮТ4 и превратил полипо-тентные клетки РСТ в специализированные адипоциты. Функция адипоцитов урегулирована, как и инсулина, на уровне организма при становлении биологической функции локомоции.
  • 5. ВЖК сальника являются филогенетически ранними; рецепторов к инсулину они не имеют. Возможно, что часть клеток ВЖК сальника и сформировали рецепторы к инсулину, как это сделали перипортальные гепатоциты; чувствительность клеток ВЖК сальника к гормону низкая. В то же время все И ПА чувствительны к инсулину; гормон регулирует все ключевые функции адипоцитов.
  • 6. ВЖК поглощают НЖК, МЖК и ННЖК в форме ТГ в составе ранних в филогенезе ХМ. Подкожные адипоциты поглощают ЖК тоже в форме ТГ, но на более поздних ступенях филогенеза путем и апоВ-100 эндоцитоза в составе ЛПНП. Позже клетки стали избирательно поглощать НЖК + МЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Количество ТГ, которые переносят к клеткам ЛПОНП, на порядок (в 10 раз) больше, чем более ранних в филогенезе ЛПНП.
  • 7. Число ВЖК анатомически ограничено объемом брюшной полости; оно определено в возрасте 11 — 12 лет и далее их число не увеличивается. Число И ПА анатомическими рамками не ограничено и при нарушении регуляции на уровне организма возрастать может многократно.
  • 8. Заполнение ВЖК и И ПА жирными кислотами в форме ТГ происходит последовательно становлению их в филогенезе; сначала наполняется пул ВЖК, а далее пул И ПА; имеются и гуморальные медиаторы, которые регулируют взаимодействие жировых депо.
  • 9. Эволюционно на уровне аутокринной регуляции определились оптимальные размеры клеток. Это в полной мере относится и к И ПА. Желание клеток депонировать больше ТГ не может превышать биологический и физико-химический оптимумы.
  • 10. При реализации in vivo биологических функций гомеостаза, трофологии, функции эндоэкологии и адаптации потенциальные возможности клеток ВЖК не являются беспредельными; обли-гатно функционируют механизмы, которые регулируют in vivo оптимальное число клеток.

Вклад генетических факторов в регуляцию массы тела (индекса массы тела) составляет 68%. Содержание в плазме кровиЛП (ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП) генетически предопределено лишь на 63%; роль эпигенетических факторов оказывается высокой, для концентрации гуморального медиатора лептина плазмы крови — 55%. 53% составляет вклад генетики в количество ВЖК и концентрацию в плазме крови спирта ХС. Половину вклада определяет эпигеномика (51%) — концентрация инсулина при регулярном питании. Вклад генетических факторов в содержание ТГ невысок — 43%; только на 28% предопределен генетически уровень чувствительности клеток к инсулину; становление этого процесса регулирует эпигенетические факторы, включая воздействия внешней среды. Велик вклад в патологию и мутаций генома митохондрий.

В ВЖК и в пуле ИПА различие экспрессии более чем в 2 раза выявлено у Homo sapiens для 347 генов. В это число вошли гены, которые кодируют синтез белков (ферментов и кофакторов) липо-лиза и секреции цитокинов. Различие в экспрессии между двумя пулами ЖТ показано для генов: 1) белка, переносящего ЖК в цитоплазме; 2) домена-рецептора CD36; 3) лептина; 4) фактора некроза опухоли-а; 5) ангиотензина-И; 6) карбоксипептидазы Е; 7) тромбоспондина-1. Описано 176 наблюдений ожирения моногенной природы; инициированы они мутациями в 11 генах. В геноме человека локализованы еще 50 локусов, которые, вероятно, связаны с ожирением; доказательств, однако, пока не получено. Для 244 генов человека связь с ожирением установлена в экспериментах с трансгенными (knock-out) мышами. В геноме человека 253 локуса ассоциированы с ожирением. Согласно теории «бережливых генов» периоды голодания, характерные для ранних ступеней становления вида Homo sapiens, способствуют сохранению аллелей, которые кодируют увеличение массы тела в периоды относительного благополучия, активацию биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии.

Одним из проявлений ожирения является развитие в И ПА биологической реакции воспаления. Поддерживают его провоспали-тельные гуморальные медиаторы, синтезируют их сами клетки ЖТ. Последние секретируют провоспалительные цитокины в кровоток, из которого их поглощают клетки, используя специфичные рецепторы. Адипокины и провоспалительные молекулы, которые секретируют ВЖК сальника, служат основой патологии сердечно-сосудистой системы и жировой неалкогольной болезни печени. ВЖК поглощает меченные изотопами ТГ с большей скоростью, чем подкожные адипоциты. Масса ВЖК — более достоверный фактор риска сердечно-сосудистой патологии, чем И ПА. Количество in vivo филогенетически ранней, висцеральной ЖТ определено генетически. В подкожных адипоцитах более активно действие эпигенетики (48—56% генетической компоненты по сравнению с 5%). Гены, которые определяют количество ЖТ, действуют плейо-тропно, часть из них регулируют одновременно висцеральную ЖТ и подкожные адипоциты (рис. 7.2).

Пути перемещения и превращения моноцитов в макрофаги при формировании биологической реакции воспаления в жировой ткани

Рис. 7.2. Пути перемещения и превращения моноцитов в макрофаги при формировании биологической реакции воспаления в жировой ткани

Увеличение массы ВЖК при метаболическом синдроме и И ПА при ожирении происходит прежде всего за счет увеличения размеров. При тяжелых формах ожирения, увеличение числа И ПА происходит за счет преадипоцитов. Длительно считали, что преа-дипоциты — предшественники дифференцированных адипоцитов формируются в ЖТ. На самом деле это клетки мезенхимальной ткани; располагаются они в костном мозге. Императивным фактором пролиферации преадипоцитов являются индукция субстратом, пища с высоким содержанием НЖК и МЖК. Так же действуют и лекарственные препараты, в частности глитазоны: они инициируют миграцию клеток-предшественников из костного мозга в И ПА и активируют формирование новых адипоцитов. Стромальные клетки — предшественники преадипоцитов и адипоцитов, а также клеток эндотелия; они инициируют биологическую реакцию неоангиогенеза, формируя сеть артериол для реализации биологических функций.

Среди ВЖК располагаются оседлые макрофаги и моноциты —> макрофаги. Число их возрастает пропорционально: 1) усредненному размеру адипоцитов и 2) индексу массы тела. Вероятно, моноциты гематогенного происхождения мигрируют в ЖТ в ответ на действие факторов миграции — хемоаттрактантов; секретируют их тоже клетки РСТ, оседлые макрофаги. Под влиянием факторов роста происходит дифференцирование моноцитов в макрофаги — неспецифичные, универсальные фагоциты. Популяция макрофагов ЖТ задействована в биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления. Макрофаги в ЖТ начинают экспрессировать поверхностные эпитопы. Они секретируют гуморальные медиаторы, которые in vivo формируют биологическую реакцию воспаления. Клетки ЖТ секретируют про- и противовоспалительные цитокины, вне- и внутриклеточные факторы роста эндотелия, простациклины, фактор некроза опухоли-а, катепсин S, фактор роста гепатоцитов, резистин и СРБ.

Снижение массы ЖТ — это не уменьшение числа адипоцитов; стромальные клетки сохраняют потенциал пролиферации. С возрастом уменьшается не число, а размеры адипоцитов. Адипоциты перестают реализовывать биологические реакции: 1) экзотрофии; 2) депонирования и 3) эндотрофии. Проявлением этого является снижение содержания в плазме крови концентрации НЭЖК. С возрастом в ЖТ накапливаются преадипоциты, которые в полной мере не выполняют физиологичные функции. В ЖТ возрастает число незрелых адипоцитов, которые не имеют активных ферментных систем для реализации биологической реакции экзотрофии, для депонирования ТГ и биологической реакции эндоэкологии. С возрастом большую часть тканей организма представляют молодые преадипоциты; они не могут в полной мере выполнять функции дифференцированных клеток ВЖК.

Инсулин, взаимодействуя с рецепторами И ПА, инициирует выставление на мембрану дополнительного количества ГЛЮТ4 и усиливает поглощение клетками глюкозы. Одновременно гормон ингибирует гормонзависимую липазу в адипоцитах; блокирует гидролиз ТГ и освобождение НЭЖК только из И ПА. В условиях понижения доступности НЭЖК клетки активируют пассивное поглощение и окисление митохондриями ацетил-КоА, образованного из глюкозы, купируя гипергликемию. Синдром ИР продолжается так долго, как длительно в плазме крови повышено содержание НЭЖК. Митохондрии не начнут окислять глюкозу, пока есть возможность поглощать и окислять НЭЖК или КТ. Если митохондрии не окисляют ацетил-КоА, который образован в клетках из глюкозы, клетки прекращают ее пассивное поглощение по градиенту концентрации, формируя гипергликемию. За этим следуют компенсаторная гиперинсулинемия и синдром ИР. При физиологичном понижении содержания НЭЖК в плазме крови клетки восстановят поглощение глюкозы и окисление ацетил-КоА, образованного в цитоплазме из глюкозы, из пировиноградной кислоты. Филогенетически основной причиной развития ИР является афизиологично высокая концентрация НЭЖК.

С позиций филогенетической теории общей патологии мы в принципе согласны, что «не только жировая ткань, но и другие органы, ткани и клетки также являются эндокринными». Если сказать биологически более обоснованно, многие сотни миллионы лет на уровне ПС при становлении органов и систем органов регуляция всех сторон метаболизма, всех функций была децентрализованной, локальной, а факторами регуляции являлись только гуморальные медиаторы — паракрины. В каждом ПС регуляторными являются не специализированные клетки, а пул РСТ. Гуморально регулируемыми являются все клетки ПС, регуляторными — только клетки РСТ; они локально регулируют как ВЖК, так и И ПА. Все филогенетически ранние клетки РСТ секретируют in vivo в межклеточную среду многие гуморальные медиаторы.

Среди секретируемых жировыми клетками адипокинов (паракринов) многие обладают теми же свойствами, что и клетки иных ПС. Специфичным гуморальным медиатором ВЖК является лептин, а И ПА — адипонектин. Они заслуживают отдельного изложения, поскольку проявляют гуморальное, регуляторное действие как в филогенетически ранних ВЖК, так и на уровне организма в филогенетически поздних И ПА.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ     След >