Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Медицина arrow Лекарственные поражения печени и поджелудочной железы у животных при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов

Реактивные изменения в печени и поджелудочной железе при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты вызывают широкий спектр повреждений печени от бессимптомных форм, проявляющихся преходящими изменениями в биохимическом анализе крови, до молниеносной печеночной недостаточности. Несколько НПВП, а именно бромфенак, ибуфенак и беноксапрофен, были отозваны с рынка в связи с выраженной гепатотоксичностью, другие, как нимесулид, никогда не продаются в некоторых странах и снимаются с производства в других (Bessone F., 2010). На сегодняшний день дискуссия, касающаяся фактического риска развития тяжелых заболеваний печени, продолжается (Bessone F., 2010).

Тяжелая патология печени, проявляющаяся выраженным цитолитическим синдромом, внутрипеченочным холестазом и острой печеночной недостаточностью, является редким серьезным осложнением, возникающим на фоне приема НПВП.

НПВП и их метаболиты могут оказать повреждающее действие на гепатоциты, однако это негативное влияние реализуется лишь при накоплении их в клетках в высокой, токсичной концентрации. При приеме НПВП в терапевтических дозах это возможно только в тех случаях, когда оказывают влияние дополнительные факторы: эндогенные (генетическая предрасположенность, хронические заболевания гепатобилиарной системы, метаболические нарушения и др.) и экзогенные (сопутствующий прием гепатотоксичных препаратов, энтеропатия), что приводит к нарушению элиминации НПВП или снижению активности ферментных систем гепатоцитов, отвечающих за их биотрансформацию (Каратеев А.Е., Насонова В.А., 2003).

Небольшие, преходящие повышения концентрации печеночных ферментов (АЛТ, ACT) отмечаются у существенной части пациентов, принимающих НПВП, однако они могут исчезать самостоятельно или после прекращения приема вызвавших их препаратов. Причины ферментемии у собак разнообразны, среди них самыми распространенными являются первичные внепеченочные заболевания и состояния с вторичным поражением печени; то есть помимо хронического гепатита у собак актуальны так называемые «реактивные гепатопатии», которые возникают вторично на фоне других патологических состояний и могут также приводить к увеличению сывороточных биохимических печеночных тестов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) и гистологическим нарушениям, расцениваемым как неспецифическая дегенерация гепатоцитов или некротические изменения без признаков значительного хронического прогрессирующего воспаления (Stemlieb I. et al., 1977).

Причина этого в том, что печень участвует во многих метаболических функциях и детоксикации; эндогенные токсины (в том числе при заболеваниях кишечника, почек), кислородное голодание, метаболические изменения, нарушения диеты и эндогенный стресс - вот причины, ответственные за большинство этих изменений. Клетки Купфера в ткани печени (фиксированные макрофаги), функция которых заключается в обезвреживании токсинов циркулирующей крови, реагируют также на воспалительные медиаторы и сами выделяют их, что, в свою очередь, способствует повреждению гепатоцитов. Гистологические признаки, связанные с вторичными реактивными изменениями, включают в себя вакуольную

дегенерацию (гидропическую дистрофию), липидоз, сосудистые расстройства (отек межуточной ткани), внутриклеточный или внутрипеченочный холестаз, мягкий мультифокальный гепатит и перипортальные некрозы печени, при этом типичные для гепатита воспалительные инфильтраты зачастую отстутсвуют (Stemlieb I. et al., 1977).

По данным исследователей Университета гистологии штата Колорадо, неспецифические реактивные изменения составляют самую большую категорию нарушений при исследовании ткани печени у собак (около 25 %), при этом функции печени остаются неизменными, проявляясь только повышением печеночных ферментов; в этой категории особняком стоят лекарственные гепатиты, при этом в случаях лекарственного гепатита, обусловленного приемом НПВП, чаще развивается острый некроз печени (Stemlieb I. et al., 1977).

Лекарственные поражения печени составляют около 10-28 % от всех побочных реакций организма, связанных с применением фармакологических препаратов. Согласно данным клиники Мэйо (США), 40 % гепатитов у пациентов старше 40 лет и 25 % случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) обусловлены лекарственной гепатотоксичностью, в том числе вызванной приемом НПВП (Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. 2011).

В 1985 г. французским центром лекарственного контроля было зафиксировано 56 случаев гепатита, ассоциированного с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (Жолобова Е.С. и др., 2009). В последнее время в специальной литературе появляется все больше работ, посвященных вопросам гепатотоксичности НПВП (Maddrey W.C. et al., 2000; Rostom A. et al., 2005; Sanchez-Matienzo D. et al., 2006; Traversa G. et al., 2003). При этом разные исследователи пришли к неоднозначным выводам. Так, некоторые авторы утверждают, что взаимосвязь между применением НПВП и заболеваниями печени еще недостаточно документирована; частота поражения печени при этом очень низка и относительно незначительна по сравнению с риском возникновения НПВП-гастропатий (Жолобова Е.С. и др., 2003).

Тем не менее на сегодняшний день все больше специалистов приходят к выводу о несомненной взаимосвязи НПВН и гепатотоксичности; в литературе чаще стали появляться сообщения о поражениях печени на фоне приема препаратов данной группы, которые колеблются от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного (Walker AM., 1997; Жолобова Е.С. и др., 2009).

В настоящее время считается, что применение НПВП более или менее длительное время может, хотя и редко, вызвать поражение печени, что, безусловно, должно приниматься во внимание (Risser A. et al., 2009). Некоторые НПВП, в частности сулиндак (Clinoril) и диклофенак, более часто вызывают повреждение ткани печени и повышение трансаминаз, более чем в три раза превышающее верхнюю границу нормы по сравнению с плацебо; тем не менее даже в больших систематических обзорах данные по этому вопросу редки и немногочисленны (Risser A. et al., 2009). Высказываются предположения о влиянии НПВП на риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (Sahasrabuddhe V.V. et al., 2012).

Относительно частоты риска развития осложнений со строны печени при приеме НПВП в современной литературе представлены также очень разноречивые данные, что, вероятно, объясняется трудностями в проведении рандомизированных исследований, поскольку эта группа препаратов относится к средствам безрецептурного отпуска (Bessone F., 2010).

В развитии НПВП-ассоциированной патологии печени и поджелудочной железы большое значение придается факторам риска. Так, НПВП-индуцированная гепатотоксичность от шести до девяти раз чаще отмечается у пациентов, принимающих другие потенциально гепатотоксические препараты одновременно (например, амоксициллин-клавулановую кислоту, ингибиторы протонного насоса, фенобарбитал, изониазид) (Rodriguez G.L.A. et al., 1994; Gutthann P.S., Rodriguez G.L.A., 1993). Согласно недавнему исследованию, жировой гепатоз печени и метаболический синдром также могут предрасполагать к развитию НПВП-индуцированному токсическому поражению печени (Licata A. et al., 2010). Наконец, хроническое злоупотребление алкоголем во время лечения НПВП также увеличивает риск развития осложнений со строны печени при приеме НПВП - даже при применении минимальных дозировок (Verma S., Kaplowitz N., 2009).

Группа исследователей из Аргентины сообщила о первом наблюдении связи нимесулида с печеночной токсичностью в 1997 году (Bessone F. et al., 1997). С тех пор непрерывный поток отчетов подтвердил наличие тяжелых форм гепатотоксичности - вплоть до того, что национальные органы здравоохранения ряда стран сняли нимесулид с рынка. Несмотря на это, его продажа по-прежнему сохраняется в ряде европейских стран, хотя отчеты Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) рекомендуют ограничивать продолжительность терапии нимесулидом (Ozgiir О. et al., 2003; Lewin S., 2002; Papaioannides D. et al., 2003; Dourakis S.P. et al., 2001; Rodrigo L. et al., 2002; Stadlmann S. et al., 2002). Поражение печени при приеме нимесулида сопровождают гепатоцеллюлярный некроз (в 64 %

случаев), холестатический гепатит (27 %), холестаз без осложнений (9 %) (Bessone F., Colombato L. et al., 2010).

Тем не менее механизм индуцированной нимесулидом гепатотоксичности остается неизвестным; недавно было высказано предположение, что она может быть связана с образованием реактивных метаболитов (Bessone F., 2010).

Несмотря на то, что нимесулид в настоящее время одобрен в 50 странах мира, национальные органы здравоохранения в ряде стран сняли нимесулид с рынка, а другие не дают разрешение на его применение (Administracion Nacional de Medicamentos Alimentos у Tecnologia Medica Disposition 4087/03 Argentina Acceso: 15/08/2009; Nota informativa de la Agencia Espanola del Medicamento sobre Nimesulida. 2002; WHO Pharmaceuticals Newsletter 2002). Европейское агентство по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) в настоящее время рекомендует ограниченной курс лечения нимесулидом (15 г) с максимальной дозой препарата (100 мг / сут), ограничив применение его у детей.

Проявление гепатотоксичности нимесулида - не редкость при его применении у человека и животных (Rainsford K.D., 2006). У пациентов, получавших нимесулид в течение 10 дней, может развиться желтуха и повышение сывороточных аминотрансфераз, а при проведении биопсии печени у пациентов с желтухой, получавших нимесулид, выявляемые поражения ткани печени сравнимы с гепатотоксичными эффектами наркотических средств (Rainsford K.D., 2006). В редких случаях при применении нимесулида может развиться молниеносная печеночная недостаточность. Считается, что гепатотоксичность, индуцированная нимесулидом, имеет своеобразный тип. Кроме того, нимесулид подвергается метаболизму с образованием активных промежуточных метаболитов, которые способствуют развитию окислительного стресса и повреждению митохондрий (Boelsterli U.А., 2002), а также апоптозу нормальных и злокачественных клеток в печени (Tian G. et al., 2002).

В настоящее время вопросу гепатотоксичности нимесулида уделяется большое внимание (Van Steenbergen W. et al., 1998; Traversa G. et al., 2003), а также гепатотоксичности ибупрофена (Sanchez-Matienzo D. et al., 2006), диклофенака натрия (вольтарена) (Муравьев Ю.В., 2002; Муравьев Ю.В. и др., 2002; Bort R. et al., 1999; de Abajo F.J. et al., 2004), рофекоксиба (Rostom A. et al., 2005), сулиндака и индометацина (Rubenstein J., Laine L., 2004).

Известно, что практически любой препарат из группы НПВП, включая представителей нового класса - ингибиторов циклооксигеназы-2, может стать причиной поражения печени; диклофенак обычно вызывает смешанный цитолитически-холестатический гепатит, чаще в течение первых трех месяцев

лечения; сулиндак служит причиной 25 % случаев НПВП-гепатопатии, имеющей черты холестатического или смешанного поражения печени; ацетилсалициловая кислота в высоких дозах может вызывать умеренный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза, а фенилбутазон, ибупрофен, пироксикам, нимесулид также обладают гепатотоксичностью (Бацков С.С., Гордиенко А.В., 2002).

Диклофенак широко используется в гуманитарно и ветеринарной медицине, его гепатотоксический эффект может быть связан с уменьшением или нарушением синтеза АТФ, хотя последующие исследования показали, что патофизиология его цитотоксичности остается невыясненной. Тем не менее, в связи с высокой частотой побочных эффектов, в том числе со стороны ткани печени, потребление диклофенака существенно снизилось. В последнее время подобная ситуация сложилась и в ветеринарной медицине (Green R.E. et al., 2004). Наблюдаются гистопатологические изменения в печени: отек и гидропическая дистрофия клеток печени, а также расширение перипортальных областей с мононуклеарной клеточной инфильтрацией, гиперемией, некрозом и фиброзом ткани, при этом частота поражения печени возрастает пропорционально увеличению дозы препарата (Modi С.М. et al., 2012). Терапевтическое использование диклофенака связано с окислительным стрессом и повреждением митохондрий, в некоторых случаях при приеме диклофенака развивается иммуно-опосредованное повреждение печени, обусловленное Т-клеточной сенсибилизацией (Modi С.М. et al., 2012). О наличии диклофенак-индуцированного апоптоза свидетельствует экспрессия каспазы 8 и каспазы 9 в ткани печени, а также увеличение Bcl-X L; существенна и роль митохондриальных нарушений (Tang W., 2003).

Диклофенак индуцирует апоптоз и изменения функции митохондрий в гепатоцитах (Gomez-Lechon M.J. et al., 2003).

Частота поражения печени, связанного с применением индометацина, является низкой, хотя точные цифры в литературе отсутствуют; гепатотоксичность обычно развивается в течение первых нескольких месяцев лечения. При гистологическом исследовании выявляют изменения, подобные острому вирусному гепатиту, холестаз, жировая дистрофия гепатоцитов (Modi С.М. et al., 2012). При воздействии высоких доз индометацина в клетках выявляются существенные повреждения в виде некроза, ядерного плеоморфизма, синдрома скопления лейкоцитов, набухания митохондрий, вакуолизации цитоплазмы (Modi С.М. et al., 2012).

Сравнительно недавно установлено, что индометацин способен вызвать НПВП-индуцированный панкреатит (Memis D. et al., 2005).

При использовании целекоксиба печеночные побочные эффекты, в том числе нарушение функций печени и повышение трансаминаз, отмечаются в 3,9% до 13,4% случаев; желтуха, печеночная недостаточность, гепатит, желчнокаменная болезнь - менее чем у 0,1 % больных; результаты опытов in vitro показывают, что целекоксиб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках человеческой холангиокарциномы посредством влияния на ЦОГ-зависимые механизмы и PGE2 (Koki А.Т., Masferrer J.L., 2002). При лечении ибупрофеном может наблюдаться повышение сывороточных концентраций трансаминаз (Laurent S. et al., 2000).

Пограничные нарушения в одной или нескольких печеночных пробах могут возникнуть у 15 % пациентов при лечении напроксеном; значимое (превышающее в 3 раза верхнюю границу нормы) повышение АЛТ и ACT отмечается в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов, очень редко - желтуха и молниеносный гепатит (Mehta N., Osick, L., 2005). При приемнении сулиндака иногда развивается холестатический гепатит; при применении пироксикама может наблюдаться воспалительная клеточная инфильтрация в ткани печени, вакуолизация цитоплазмы гепатоцитов, расширение синусоидов и увеличение числа клеток Купфера; при гистохимическом исследовании выявляется уменьшение гликогена и белка в гепатоцитах (Modi С.М. et al., 2012). Недавно в специализированной научной литературе описан один из первых случаев, убедительно доказывающих, что лечение инфликсимабом может также привести к токсическому гепатиту (Carlsen К.М. et al., 2009).

НПВП-индуцированное поражение печени было отмечено также при приеме этанерцепта (2 недели непрерывного курса), которое проявлялось повышением активности трансаминаз и гепатомегалией, при проведении биопсии в ткани печени выявлена инфильтрация портальных трактов клетками лимфоидного ряда, что было расценено как проявление аутоиммунного гепатита (Harada К. et al., 2008). Ряд авторов отмечает, что этанерцепт (Etanercept) способен вызвать в печени развитие гранулематозного гепатита, не имеющего общих морфологических черт с гепатитом при саркоидозе (Farah М. et al., 2008). Причем по данным одних авторов, клинические и биохимические признаки поражения печени претерпевают обратное развитие после прекращения приема этанерцепта (Harada К. et al., 2008), по данным других - аутоиммунный гепатит прогрессирует, как любой другой аутоиммунный гепатит при прекращении воздействия повреждающего фактора (Farah М. et al., 2008).

В обзоре, проведенном на основе данных, представленных в Национальной медицинской библиотеке (PubMed) с 1966 г. по 30 апреля

2004 г., также отмечается возможность развития у пациентов НПВП-индуцированного панкреатита (Trivedi C.D., Pitchumoni C.S., 2005). При этом авторы выделяют три класса потенциально опасных в этом отношении препаратов: класс I (препараты максимального риска): диданозин,

аспарагиназа, азатиоприн, вальпроевая кислота, пентамидин, меркаптопурин, мезаламин, эстрогенные препараты, средства на основе опиатов, тетрациклин, цитарабин стероиды, триметоприм/сульфаметоксазол, сульфасалазин, фуросемид, и сулиндак; класс II (умеренный риск): рифампицин, ламивудин, октреотид, карбамазепин, парацетамол, фенформин, интерферон альфа-2Ь, эналаприл, гидрохлоротиазид, цисплатин, эритромицин, и циклопентиазид; класс III (низкий риск). На основании полученных результатов анализа авторами сделан вывод о наличии вполне реальной возможности острого панкреатита, связанного с приемом различных групп препаратов, в том числе различных НПВП, при этом указывается на большую вероятность развития острого панкреатита у пожилых пациентов, одновременном приеме нескольких препаратов, ВИЧ-инфицированных и онкологических больных, пациентов, получавших иммуномодуляторы (Trivedi C.D., Pitchumoni C.S., 2005).

Таким образом, признание признаков токсичности НПВП имеет важное значение для безопасной терапии НПВП (Modi С.М. et al., 2012). Безусловно, выявление факторов риска и агентов, способных провоцировать развитие НПВП-индуцированных гепатита и панкреатита, и понимание механизмов, лежащих в основе этого феномена, может помочь в профилактике и лечении НПВП-ассоциированного поражения паренхиматозных органов пищеварительной системы у людей и животных.

 
Если Вы заметили ошибку в тексте выделите слово и нажмите Shift + Enter
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   След >
 

Популярные страницы