КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ АЛЬФА-ИНТЕРФЕРОНОМ И РИБАВИРИНОМ МАНИФЕСТНОЙ ПОЗДНЕЙ КОЖНОЙ ПОРФИРИЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ВИРУСА ГЕПАТИТА С

Основным базисным препаратом в противовирусной терапии ХГ-С считается интерферон альфа (ИНФ-а). В практике чаще всего используются рекомбинатные ИНФ-а-2а и ИНФ-а-2Ь [34]. Более устойчивый вирусологический эффект достигается при назначении больным комбинированного лечения ИНФ-а-2а и синтетическим нук- леозидом рибавирином [22]. Как свидетельствуют данные метаанализа, при использовании рекомбинатного И НФ-а-2Ь у больных ХГ-С достигаются хорошие результаты, но этот препарат оказался менее эффективным по сравнению с ИНФ-а-2а.

Проблема лечения НCV-индуцированных внепеченочных проявлений с применением противовирусной этиотропной терапии ИНФ-а остается недостаточно разработанной и требует дальнейших исследований, прежде всего в плане обоснования показаний и противопоказаний для использования этого метода в клинической практике 134, 36, 182]. Положительная клиническая динамика при применении ИНФ-а по стандартным схемам наблюдается у 50—70% больных В-клеточной злокачественной неходжкинской лимфомой в сочетании с хронической HCV-инфекцией и геморрагическими васкулитами, возникающими на фоне смешанной криоглобулинемии как внепеченочного проявления ХГ-С, но после прекращения использования ИНФ-а нередко возникают рецидивы 11871. Более эффективной при злокачественных лимфопролиферативных процессах и криоглобулинемическом синдроме, осложненном васкулитами с геморрагическим и некротическим компо

нентами, оказалась ИНФ -а-терапия по нестандартным схемам: в более высоких дозах или в комбинации с рибовирином и при более продолжительных сроках лечения 124, 117, 1261.

В число методов, рекомендуемых для лечения ПКП, в современной литературе вполне обоснованно включены интерфероны 1121, 1711. Имеются сообщения об успешном применении ИНФ-а-терапии у больных ПКП, ассоциированной с ХГ-С. Назначение реаферона по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в/м в течение 12 мес приводило к полному подавлению репликации HCV. В процессе лечения у больных прослеживалась положительная клиническая динамика: относительно быстро разрешались высыпания на коже; нормализовались показатели АлАТ и АсАТ; экскреция порфиринов с мочой к концу лечения имела тенденцию к снижению, но оставалась многократно выше нормальных значений 137, 47, 51, 62]. Аналогичные результаты наблюдали I. About и соавт. (1996) и M.Y. Sheikh и соавт. (1998), однако, как отмечают Т.М. Игнатова и соавт. (2001), у части больных ПКП, ассоциированной с HCV-инфекцией, в ходе лечения ИНФ-а существенных изменений в клиническом статусе не происходит. В. Falkiewicz и соавт. [152] рекомендуют назначать ИНФ-а-терапию при ПКП в сочетании с ХГ-С с профилактическими целями — для предупреждения гепатоцеллюлярной карциномы. Вместе с тем этот метод терапии ПКП нуждается в более детальной оценке, а вывод о целесообразности его широкого внедрения в клиническую практику следует считать преждевременным. По-видимому, на данном этапе ИНФ-а-терапия при ПКП показана только больным с высокой степенью активности хронической HCV-инфекции. Показателем эффективности этой терапии является исчезновение HCV-PHK в сыворотке крови, что свидетельствует о подавлении репликации вируса 137, 200].

Результаты применения ИНФ-а для терапии внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции с поражениями кожи труднопредсказуемы. Реакция больных на проводимую терапию индивидуальна: у одних наступает улучшение, у других в клиническом статусе существенных перемен не происходит и, наконец, у части пациентов наблюдается обострение 1162]. Кроме того, сама ИНФ-а-терапия сопряжена с возможностью возникновения многочисленных и разнообразных побочных эффектов, в связи с чем больные П КП до начала лечения должны обследоваться, прежде всего для исключения у них нарушений функций щитовидной железы и углеводного обмена.

Дисфункция щитовидной железы аутоиммунного генеза как внепе- ченочное проявление ХГ-С регистрируется у 29,1% больных [3]. Благодаря иммуномодулирующим эффектам интерферона латентные нарушения функции щитовидной железы в ходе лечения проявляются клинически, что значительно чаще наблюдается у женщин, особенно у носительниц ЭИЗ-аллеля НLA-системы [182]. В связи с этим ИНФ- а-терапия при наличии у больных исходных патологических отклонений в тиреоидном статусе, прежде всего при повышенном содержании в крови антитиреоидных антител, должна проводиться с осторожностью.

К другим дополнительным факторам риска, предрасполагающим к развитию побочных эффектов в процессе лечения с применением ИНФ -а, относят: повышенное содержание в крови больных антинук- леарных антител 12061, высокий уровень железа в сыворотке крови и тканях печени 180, 891. Имеются данные, что предварительное лечение, направленное на снижение уровня железа, улучшает результаты ИНФ- а-терапии у больных ХГ-С 1136, 155, 156].

В числе вероятных, но редко регистрируемых внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции в современной литературе упоминается СД |3, 24, 128]. Т. Okanoue и соавт. (1996) наблюдали манифестацию СД у 5 (0,7%) из 677 больных ХГ-С, лечившихся ИНФ-а. По мнению Р. Fabris и соавт. 11511, СД как побочный эффект ИНФ-а-тера- пии возникает у людей, имеющих генетическую предрасположенность к нарушениям углеводного обмена, и обусловлен стимуляцией интерфероном аутоиммунных процессов с образованием аутоантител, повреждающих (3-клетки ПЖ. По-видимому, формированию СД может способствовать и обнаруженная репликация HCV в клетках ПЖ [180]. Имеются данные, что избыточное содержание железа способствует снижению секреции инсулина и ведет к НТГ [164]. Эти факты должны учитываться при назначении ИНФ-а-терапии больным ПКП, поскольку синдром перегрузки организма железом и частое сочетание с СД [38] являются характерными особенностями данного заболевания.

Мы располагаем опытом лечения рекомбинатным ИНФ-а-2 в комбинации с рибавирином больных ПКП, ассоциированной с ХГ-С. Наблюдали 7 мужчин в возрасте от 38 до 51 года (средний возраст 45,9+1,7 года). Манифестация болезни у них наступила в возрасте от 34 до 50 лет (в среднем в 41,8±2,6 года), а ее продолжительность составляла от 1 года до 12 лет (средние сроки 4,0±2,6 года). К факторам риска, которые могли способствовать возникновению ПКП, у 7 больных относились частое употребление алкоголя в сочетании с ХГ-С. Дополнительно к этому 4 пациента в профессиональных условиях или в быту длительное время контактировали с нефтепродуктами, в том числе с этилированным бензином, 2 — с нитросоединениями, бензолом и органическими растворителями.

ХГ-С у всех больных был выявлен впервые. Только один больной указывал на перенесенный в прошлом острый гепатит с эпизодом желтухи, что, по-видимому, являлось дебютом HCV-инфекции. У остальных 6 пациентов ХГ-С с самого начала протекал в латентной форме. Факторы риска вероятного инфицирования HCV были выявлены в анамнезе у 4 из 7 больных, в том числе у 3 — гемотрансфузии, у 2 — полостные операции и у одного обследованного — длительный контакт с больным хронической HCV-инфекцией. Манифестация ПКП у этих 4 пациентов наступила через 5—14 лет (в среднем через 10,2+1,1 года) после вероятного инфицирования HCV.

Всем больным проводили комплексную противовирусную терапию ИНФ-а-2 (реаферон-ЕС производства ЗАО «Вектор-Медиа», Новоси

бирск, Россия) в комбинации с рибавирином (веро-рибавирин производства ЗАО «Верофарм», Москва, Россия). ИНФ-а-2 назначали по стандартной схеме (3 млн ЕД в/м 3 раза в неделю в течение 12 мес) и ри- бавирин по 1200 мг/сут. Суточную дозу рибавирина определяли с учетом массы тела, которая у наблюдавшихся больных варьировала от 75 до 102 кг и составляла в среднем 89,3±3,7 кг при индексе массы тела (ИМТ) 27,7±0,8 кг/м²). Прежде чем приступить к лечению, каждый больной получал информацию о стоимости лекарственных препаратов и давал информированное согласие на его проведение при условии полного отказа от употребления алкогольных напитков и максимально возможного сокращения контактов с факторами, провоцирующими порфирино- генный эффект. Лечение начинали в терапевтическом стационаре, а после выписки больных через 3—4 нед продолжали его амбулаторно. У одного больного по окончании противовирусной терапии дополнительно был проведен 5-месячный курс лечения делагилом с постепенным повышением суточной дозы препарата (с 0,25 г/нед до 0,5 г/сут) и сокращением интервалов его приема (с 2 раз в неделю до 2 раз в день).

До лечения все больные проходили комплексное обследование клиническими, лабораторными методами и методами функциональной диагностики для подтверждения основного диагноза, выявления сопутствующих заболеваний и исключения противопоказаний для назначения ИНФ-терапии. Концентрации порфиринов (фракции УП и КП) в моче, активность АлАТ и АсАТ, основные показатели обмена железа и маркеры ХГ-С (суммарные анти-HCV и HCV-PHK) исследовались в динамике через 3 и 6 мес после начала лечения и по его окончании. Больные находились под контрольным наблюдением сроком от 2 до 5 лет.

По результатам комплексного обследования у больных к основному заболеванию отнесена ПКП, ассоциированная с HCV-инфекцией, в том числе у 6 человек в стадии ХГ-С и у одного — на этапе начального формирования ЦП. По данным доплерографии портальной сосудистой системы у пациента зарегистрировано замедление скорости кровотока в портальной вене до 11,34 см/с (норма 15,2—25,0 см/с), что в совокупности с ультрасонографическими признаками указывало на возможность формирования у него ЦП. Кроме ПКП и вирусного поражения печени, у больных были обнаружены сопутствующие заболевания внутренних органов: хронический эрозивный гастрит диагностирован у 3 пациентов, в том числе у одного из них в сочетании с хеликобактер- ной инфекцией; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — у 2; хронический описторхоз — у 1; ХП с признаками внутрисекреторной недостаточности (прандиальная гипергликемия) — у 1; хронический обструктивный бронхит — у 2; АГ II степени (класс риска — 2) в сочетании со стенокардией напряжения функционального класса (ФК) II — у 1; мочекаменная болезнь в сочетании с хроническим пиелонефритом — у 1; хронический калькулезный холецистит — у 1 больного.

В сыворотке крови у всех больных обнаружены анти-HCV и HCV- PHK, что указывало на активно протекающий воспалительный процесс

в печени. HCV у 1 больного относился к генотипу За и у 6 — к генотипу lb. Вирусная нагрузка у 6 больных была выше 10^б копий/мл и у 1 пациента ниже 10⁵ копий/мл. Маркеры HBV (HBsAg, HBeAg, HBcorlgG) в сыворотке крови у наблюдавшихся больных не обнаружены. Результаты биохимических анализов не противоречили установленным у больных диагнозам. У всех пациентов выявлены типичное для ПКП нарушение обмена порфиринов, высокая активность трансаминаз (АлАТ и АсАТ) в сыворотке крови и признаки синдрома перегрузки железом (табл. 10.15).

Таблица 10.15

Динамика биохимических показателей в процессе лечения больных противовирусными препаратами (М ± т)

Статистически значимые различия с контролем (р < 0,05-0,001). Статистически значимые различия с контролем и исходным уровнем (р < 0,05-0,001).

Статистически значимые различия только с исходным уровнем (р < 0,05-0,001).

Признаков манифестного СД у обследованных больных не обнаружено, только у одного больного наблюдалась гипергликемия натощак — ГН (прандиальная), что, по-видимому, было обусловлено ХП алкогольной этиологии. Уровень сахара крови колебался от 4,9 до 5,9 ммоль/л и составлял в среднем 4,8±0,2 ммоль/л (норма 4,6±0,4 ммоль/л; р > 0,5). Патологических изменений щитовидной железы при проведении ультрасонографии у больных не выявлено, а содержание ТТГ (от 0,9 до 3,2 мЕД/л), Т₄ (от 16,9 до 20,6 мЕД/л) и АТ-ТП (от 4,9 до 28,3 ЕД/мл) в крови отклонений от нормы не имело.

Комбинированное лечение ИНФ-а-2 и рибавирином начинали в активную фазу ПКП. После инъекций ИНФ-а-2 у всех больных развивался закономерный гриппоподобный синдром, который обычно был более выражен в первые 4 нед после начала терапии. В дальнейшем его интенсивность снижалась. Температура у 6 больных в дебюте лечения не превышала 38 °С, у 1 пациента после первой инъекции ИНФ-а-2 наблюдался сильный озноб и подъем температуры до 40 °С. Кроме лихорадочного состояния, практически всех больных беспокоили головные и мышечные боли, а у 4 из них наблюдались арталгии. Указанные побочные эффекты удавалось частично купировать назначением жарапо- нижающих (парацетамол) или нестероидных противовоспалительных препаратов (диклофенак).

У одного больного в стационаре на 4-й неделе терапии развилась, по-видимому, обусловленная рибавирином тяжелая аллергическая реакция в виде распространенной токсикодермии с подъемом температуры до 39 °С. В связи с этим он от дальнейшего лечения категорически отказался. Другой пациент, несмотря на положительную клиническую динамику, через 4 мес вынужден был прекратить лечение по финансовым причинам. Эти 2 пациента в дальнейший анализ результатов лечения не включены. Остальным 5 больным комбинированную противовирусную терапию удалось провести в полном объеме. Лечение они переносили вполне удовлетворительно. Возникновения тяжелого депрессивного состояния, нарушений гематологических показателей и показателей углеводного обмена, признаков дисфункции щитовидной железы и других нежелательных побочных эффектов, которые требовали бы снижения дозы ИНФ-а-2 или отмены противовирусной терапии, у них не наблюдалось.

В процессе лечения отмечалась положительная клиническая динамика и улучшались вирусологические и биохимические показатели. В стационаре в первые 3—4 нед терапии прекращалось высыпание новых пузырей и наступала относительно быстрая эпителизация эрозий, но сохранялась повышенная ранимость кожи на открытых участках, что в последующем являлось причиной образования новых пузырей и эрозий после микротравм. Полное разрешение дерматологического синдрома наступало в сроки от 4 до 5 мес.

При контрольном обследовании через 3 и 6 мес суммарные AT-HCV ни у одного из больных не регистрировались. Вирусная нагрузка снизилась до 10³ копий/мл. Такая динамика свидетельствовала об адекватном вирусологическом ответе на проводимую противовирусную терапию и позволяла продолжать ее в прежнем объеме.

Тенденция к снижению экскреции УП с мочой, активности АлАТ и АсАТ, уровня железа в сыворотке крови и насыщенности трансфер- рина железом констатировалась через 3 мес после начала лечения, а к концу его эти биохимические показатели статистически значимо снижались по сравнению с исходными данными, но оставались выше нормальных значений (см. табл. 10.15). Наблюдавшаяся у больных в процессе лечения динамика основных показателей периферической

крови не требовала коррекции противовирусной терапии. Исходное содержание гемоглобина (160—173 г/л) к концу лечения снижалось до 142—151 г/л, или в среднем на 11,5%, а количество эритроцитов — на 12% (с 4,7—5,7 х 10¹²/л до 3,8—4,6 х 10¹²/л). Более существенно (в среднем на 30%) уменьшалось число тромбоцитов (с 240—260 х 10⁹/л до 160—190 х 10⁹/л), но признаков геморрагического синдрома у больных не наблюдалось. Общее количество лейкоцитов и нейтрофилов к исходу лечения оставалось практически на прежнем уровне.

Отдаленные результаты у этих 5 больных прослежены сроком от 2 до 5 лет. В ходе лечения и по его окончании четверо из них строго соблюдали рекомендуемый им режим повседневного быта. С их слов, они полностью отказались от алкогольных напитков и максимально сократили контакт с порфириногенными факторами. У 3 больных сроки контрольного наблюдения не превышали двух лет. В течение этого времени у них не было высыпания пузырей на открытых участках кожи, но резистентность ее к микротравмам в летнее время снижалась. По окончании противовирусной терапии суммарные анти-HCV и HCV-PHK в сыворотке крови у них отсутствовали, что свидетельствовало об устойчивом вирусологическом ответе. Наиболее стойкие результаты достигнуты у одного из этих 4 больных, которому, с его согласия, дополнительно был назначен 5-месячный курс лечения делагилом с последующим проведением циклов профилактической терапии. Клиническая и компенсированная биохимическая ремиссия ПКП продолжается у него около 4 лет. В качестве иллюстрации приводим наблюдение.

Больной Д., 46 лет, главный механик автопредприятия, находится на диспансерном учете с августа 2004 г. по настоящее время. Болен с лета 2003 г., когда заметил легкую ранимость кожи и высыпание пузырей на тыльных поверхностях кистей. Больной много курит, часто употребляет крепкие алкогольные напитки, ежедневно пьет пиво, имеет многолетний контакт с нефтепродуктами и органическими растворителями. Госпитализирован в терапевтическое отделение 27.08.2004 для обследования, по результатам которого у больного диагностированы ПКП в сочетании с ХГ-С и сопутствующие заболевания: мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит вне обострения, хронический рефлюкс-гастрит.

На тыльных поверхностях кистей эрозии, некоторые из них покрыты корками, и поверхностные гипер- и депигментированные атрофические участки округлых очертаний (рис. 10.2). Эпидермис легко отслаивается при умеренном надавливании пальцем. Кожа лица гиперпиг- ментирована, на передней и боковой поверхностях шеи, а также в области верхней части груди умеренно выраженные симптомы «зарева» и «лимонной кожи».

Экскреция УП с мочой — 6235 нмоль/сут, КП — 584 нмоль/сут. АлАТ — 1,65 мкмоль/л, АсАТ — 1,02 мкмоль/л, железо сыворотки крови — 42,3 мкмоль/л, насыщение трансферрина железом — 66,4%. В сыворотке крови обнаружены анти-HCV, HCV-PHK, генотип вируса lb, вирусная нагрузка — 10⁶ копий/мл. Сроки и условия вероятного инфицирования HCV не установлены.

Рис. 10.2. Больной Д.: кисти рук до лечения (+ )

С 29.09.2004 по 12.11.2004 в стационаре получал ИНФ-а-2 по 3 млн ЕД 3 раза в неделю и рибавирин по 1200 мг/сут. После выписки из стационара лечение продолжал амбулаторно и закончил его в сентябре 2005 г.

На комбинированную противовирусную терапию получены положительные вирусологический и биохимический ответы: анти-HCV и HCV-PHK в сыворотке крови не обнаружены, снизились активность АлАТ (0,48 мкмоль/л), АсАТ (0,45 мкмоль/л) и содержание железа (23,2 мкмоль/л). Экскреция УП (1897 нмоль/сут) и КП (248 нмоль/сут) с мочой уменьшилась по сравнению с исходным уровнем, но оставалась существенно выше нормальных значений, в связи с чем по завершении противовирусной терапии рекомендовано лечение делагилом по схеме с постепенным повышением дозы препарата, которое больной закончил в марте 2006 г. Курсовая доза делагила составила 28,5 г. Реакции обострения и других побочных эффектов не наблюдалось. Содержание пор- фиринов в моче снизилось до нормальных значений (УП — 59 нмоль/ сут, КП — 68 нмоль/сут). В весенне-летний период 2007 г. получил 5-ме- сячный курс профилактического лечения делагилом (по 0,125 г 2 раза в неделю, курсовая доза препарата 5,0 г).

Больной остается на диспансерном наблюдении. Полностью отказался от алкогольных напитков и сократил до минимума контакт с нефтепродуктами и органическими растворителями. С 2005 г., около четырех лет, у него сохраняется стойкая клиническая и биохимическая ремиссия ПКП. Содержание УП — 74 нмоль/сут и КП в моче — 83 нмоль/сут (по данным на 11.03.2008). Кожа на лице и тыльных поверхностях кистей

резистентна к микротравмам и свободна от высыпаний (рис. 10.3). При ежегодных контрольных ультрасонографиях органов брюшной полости отрицательной динамики не отмечено, а проведенная 22.01.2008 доплерография сосудов портальной системы признаков формирования портальной гипертензии не выявила. В сыворотки крови маркеры ХГ-С не определяются.

Рис. 10.3. Тот же больной: ю с спустя 4 года после лечения

Положительная клиническая и биохимическая динамика, а также положительный ответ в отношении виремии в значительной степени зависели от соблюдения больными рекомендованного им повседневного режима быта как в процессе противовирусной терапии, так и по ее окончании. Нарушение режима быстро приводило к рецидиву болезни и к прогрессированию патологических изменений в печени, о чем свидетельствуют данные, полученные при диспансеризации одного из наблюдавшихся нами больных.

Клиническое наблюдение

Больной Б., 49 лет, частный предприниматель, наблюдается с октября 2001 г. Практически ежедневно употребляет крепкие алкогольные напитки. Много курит. Имеет постоянный контакт с нефтепродуктами. В прошлом работал электросварщиком и подвергался воздействию паров различных металлов. Первые симптомы поражения кожи появились 2 года назад.

По результатам клинико-лабораторного и инструментального обследования у больного диагностирована ПКП, ассоциированная с хронической HCV-инфекцией в стадии формирующегося ЦП и признаками синдрома хронической перегрузки железом. Кроме основного заболевания, у него выявлены хронический эрозивный гастрит, гастроэзофагельная рефлюксная болезнь и хронический обструктивный бронхит.

Основной диагноз подтвержден лабораторными данными. В сыворотке крови обнаружены анти-HCV, анти-HCVcorAg и HCV-PHK, генотип вируса lb, вирусная нагрузка — 10⁶ копий/мл. Экскреторный профиль порфиринов с мочой соответствовал ПКП: УП — 2670 нмоль/сут, КП — 397 нмоль/сут. Уровень железа в сыворотке крови (40,1 мкмоль/л) и насыщение трансферрина железом (64,7%) в 2—3 раза превышали нормальные значения. Отмечена также высокая активность АлАТ (1,9 мкмоль/л) и АсАТ (1,1 мкмоль/л).

В феврале 2002 г. начат курс противовирусной терапии ИНФ-а-2 и рибавирином по стандартной схеме, который был завершен в марте 2003 г. Лечение больной переносил вполне удовлетворительно. К концу лечения содержание УП снизилось до 778 нмоль/сут, а КП (369 нмоль/сут) — не изменилось. Уровень железа в сыворотке крови (26,2 мкмоль/л), насыщение трансферрина железом (31,6%), активность АлАТ (0,85 мкмоль/л) и АсАТ (0,65 мкмоль/л) имели тенденцию к снижению, но оставались выше нормальных значений. На противовирусную терапию получен положительный ответ: HCV-PHK в сыворотке крови не обнаружены.

Во время лечения и в 2004 г. больной воздерживался от употребления алкоголя. В течение ближайших двух лет (2003—2004 гг.) у него наблюдалась клиническая ремиссия ПКП, но в 2005 г. он вновь начал злоупотреблять алкоголем, летом того же года у него наступил рецидив ПКП. Показатели экскреции УП (2370 нмоль/сут) и КП (260 нмоль/сут) с мочой возвратились к прежним уровням, содержание железа в сыворотке крови (32,8 мкмоль/л), насыщение трансферрина железом (51,0%), активность АлАТ (1,92 мкмоль/л) и АсАТ (1,07 мкмоль/л) повысились.

В январе 2007 г. больной обследован повторно. Содержание УП в моче — 2705 нмоль/сут, КП — 295 нмоль/сут. В сыворотке крови обнаружены суммарные анти-HCV, анти-HCVcorAg, анти-HBcAgIgG, анти- HCVIgM, анти-НСVNS3, aHTH-HCVNS4, 3hth-HCVNS5, HCV-PHK, вирусная нагрузка — 1СР копий/мл. При ультрасонографии органов брюшной полости отмечена отрицательная динамика: печень увеличена (правая доля — 18,8 см, левая — 9,9 см), диффузно неоднородна, гиперэхогенная в нижних отделах, диаметр портальной вены увеличен до 1,4 см, а селезеночной вены — до 1,0 см; селезенка размером 16,8 х 7,7 см, площадь — 67,2 см². Заключение: гепатоспленомегалия, диффузные изменения тканей печени, признаки портальной гипертензии. Допплерография портальной системы свидетельствовала о признаках WG и замедленном кровотоке по портальной вене.

Основными целями противовирусной терапии при вирусных поражениях печени являются снижение до нормального уровня активности трасаминаз и исчезновение в сыворотке крови маркеров репликации

гепатотропных вирусов [35]. По завершении лечения ИНФ-а-2 и риба- вирином у всех больных наряду с положительной клинической динамикой констатирован устойчивый вирусологический ответ, который характеризовался отсутствием в сыворотке крови маркеров инфекционного процесса (суммарные анти-HCV и HCV-PHK); одновременно у больных существенно, до субнормального уровня, снизилась активность тран- саминаз. Таким образом, комбинированная противовирусная терапия способствовала достижению необходимого терапевтического эффекта в отношении вирусной инфекции. Вместе с тем стойкой компенсации нарушенного метаболизма порфиринов не наступило: экскреция УП с мочой статистически значимо снижалась, но оставалась многократно выше нормальных значений, а содержание КП существенно не изменялось. Такая динамика основных показателей порфиринового обмена, по-видимому, была обусловлена прежде всего исключением у больных систематической алкогольной интоксикации |64|.

Как указывалось выше (глава 4), по современным представлениям, основной ферментативный дефект при ПКП связан с недостаточной активностью декарбоксилазы УП-гена — фермента, обеспечивающего в системе биосинтеза гема последовательное декарбоксилирование УП до КП [140]. Показано, что HCV не оказывает прямого ингибирующего действия на этот фермент 1187], а вирус как триггерный фактор при ПКП рассматривается во взаимодействии с другими факторами риска — систематической алкогольной интоксикацией и избыточным содержанием железа в организме больного 11491. Имеются данные, что у больных при естественном течении ХГ-С [ 153] и у хронических алкоголиков [154] нередко регистрируется синдром перегрузки железом. У наблюдавшихся нами больных в процессе ИНФ-терапии и при условии полного отказа от употребления алкогольных напитков не только было достигнуто подавление репликации HCV, но и прослеживалась четкая тенденция к снижению экскреции УП с мочой, уровня железа в сыворотке крови и насыщенности им трансферрина. Полученные данные отчасти согласуются с современным взглядом на этиологическую роль HCV как одного из компонентов, который во взаимодействии с другими гепато- токсическими факторами способствует возникновению и прогрессированию специфичных для ПКП нарушений метаболизма порфиринов.

Повышенное содержание железа и ферритина в крови и тканях печени, являясь характерным и частым биохимическим признаком ПКП, относится к числу факторов риска, способствующих возникновению нежелательных побочных эффектов в процессе ИНФ-терапии [89]. В связи с этим больным с признаками синдрома перегрузки железом, как отмечалось выше, перед началом лечения ИНФ-а-2 рекомендуется проводить кровопускания и/или назначать элиминирующие железо препараты и антиоксиданты. У наблюдавшихся больных мы не обнаружили нежелательных побочных эффектов, тем не менее при назначении больным ПКП терапии ИНФ-а-2 состояние обмена железа следует принимать во внимание, поскольку у отдельных пациентов его уровень может достигать очень высоких значений |44|.

Положительный вирусологический и биохимический ответ на комбинированное лечение ИНФ-а-2 и рибавирином достигается у больных ПКП, ассоциированной с ХГ-С, только при условии полного отсутствия алкогольных эксцессов. Нарушение рекомендуемого режима быстро приводит к возобновлению репликации HCV, декомпенсации обмена порфиринов, прогрессированию функциональных нарушений печени и, как следствие, к рецидиву ПКП и ХГ-С.

Терапия ИНФ-а-2 у больных ПКП в сочетании с ХГ-С, оказывая благоприятный эффект в отношении вирусной инфекции, не приводит к стабилизации нарушенного метаболизма порфиринов. В связи с этим представляются целесообразными дальнейший поиск и апробация более совершенных методов комплексного лечения. Достижению стойкой компенсации нарушенного обмена порфиринов и продолжительной клинической ремиссии ПКП способствуют АХП |68|. В доступной литературе мы не нашли сообщений о применении комбинированной противовирусной терапии в комплексе с препаратами этой группы при ПКП в сочетании с ХГ-С. У одного больного после завершения полноценной противовирусной терапии мы провели дополнительный курс лечения делагилом по схеме с постепенным повышением дозы препарата. Такое последовательное использование терапевтических средств больной переносил хорошо. Побочных эффектов и осложнений у него не наблюдалось, а клиническая, вирусологическая и компенсированная биохимическая ремиссия сохраняется у него в течение четырех лет. По-видимому, этот комплексный метод терапии может оказаться перспективным у больных ПКП в сочетании с ХГ-С, однако мы считаем преждевременным рекомендовать его для широкого внедрения в практику. Оценка терапевтической эффективности и безопасности этого метода, а также разработка наиболее рациональных схем лечения ИНФ-а-2 и рибавирином в комплексе с АХП требуют дополнительных исследований.