Теория рецепторов токсичности

Особое место в изучении патогенеза интоксикации занимает представление о рецепторе токсичности как месте конкретного приложения и реализации действия яда по идее Дж. Ленгли (1878), доказанной П. Эрлихом (1909) в токсикологических исследованиях, которая получила научное обоснование в работах А. Кларка (1937), показавшего, что между природными веществами и их рецепторами возникает связь, аналогичная взаимодействию субстрата со специфическим ферментом.

Оказалось, что во многих случаях рецепторы токсичности действительно представляют собой ферменты. Например, оксигруппа серина, входящая как составная часть в молекулу фермента ацетилхо- линэстеразы, служит рецептором для фосфорорганических инсектицидов (карбофос, хлорофос и т. д.), образующих с ним прочный комплекс. В итоге развивается специфический антихолинэстеразный эффект, присущий большинству фосфорорганических соединений.

Кроме ферментов рецепторами токсичности являются аминокислоты (гистидин, цистеин и пр.), нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витамины, а также наиболее реакционно способные функциональные группы органических соединений, такие, как сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, ами- но- и фосфорсодержащие, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки.

Логичным считается предположение Э. Альберта (1951), что любое химическое вещество, для того чтобы производить биологическое действие, должно обладать по крайней мере двумя признаками: сродством к рецептору и собственной физико-химической активностью. Под сродством подразумевается степень связи вещества с рецептором, которая измеряется величиной, обратной скорости диссоциации комплекса вещество + рецептор.

Наиболее элементарное представление о характеристике токсичности дает так называемая простая оккупационная теория А. Кларка, выдвинутая им для объяснения действия лекарственных веществ: токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Максимальное токсическое действие яда проявляется тогда, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клетки-мишени.

Например, токсины бактерий ботулинуса (Clostridium botulinum) способны накапливаться в окончаниях периферических двигательных нервов и в количестве 8 молекул на каждую нервную клетку вызывают их паралич. Таким образом, 1 мг этого вещества (токсина) может «уничтожить» до 1200 т живого вещества, а 200 г способны погубить все население Земли. Следовательно, дело не столько в количестве пораженных ядом рецепторов, сколько в их значимости для жизнедеятельности организма.

Немаловажными являются скорость образования комплексов яда с рецептором, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко играет более важную роль, чем степень насыщения рецепторов ядом. Таким образом, современная теория рецепторов токсичности рассматривает комплекс яд + рецептор с точки зрения их взаимодействия.

Однако в токсическом действии многих веществ отсутствует строгая избирательность, когда оно происходит со всей клеткой в целом. Этот принцип лежит в основе наркотического действия многих ядов, общее свойство которых то, что все они неэлектролиты. Обнаружив это, Н. В. Лазарев (1944) предложил термин «неэлектролитное действие» для обозначения всех эффектов, которые прямо определяются физико-химическими свойствами вещества: наркотическое, раздражающее, прижигающее, гемолитическое и пр.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >