Мутагенность и канцерогенность некоторых токсикантов

Уже в течение многих лет известно, что такие вещества, как ДДТ, ПХБ и полиароматические углеводороды (ПАУ), потенциально обладают мутагенным и канцерогенным воздействием. Их опасное действие на человека проявляется в результате длительного контакта этих веществ, содержащихся в воздухе и пищевых продуктах.

Поданным, полученным на основе экспериментов с животными, канцерогенное действие осуществляется в результате двухступенчатого механизма: «генотоксической инициации» и «эпигенетического промотирования». Инициаторы в процессе взаимодействия с ДНК вызывают необратимые соматические мутации, причем достаточно очень малой дозы инициатора; предполагают, что для этого воздействия не существует пороговых значений концентрации, ниже которых оно не проявляется.

Промотору требуется более длительное время воздействия на организм, чтобы он вызвал появление опухоли. Промоторы имеют очень большое значение, поскольку они усиливают действие инициатора, а их собственное воздействие на организм в течение некоторого времени является обратимым. На основании экспериментов с животными показано, что фенобарбитал, ДДТ, ТХДД, ПХБ и хлороформ являются промоторами. Промотирующее действие гепатоканцерогенов обнаруживают по увеличению так называемых пренеопластиче- ских клеточных образований.

Доказано мутагенное действие ПАУ (например, бензопиренов), нитроароматических соединений и многих пестицидов, типичных химических продуктов, поступающих в водоемы и почву. Многие соединения обладают генотоксическим потенциалом, т. е. способны приводить к значительным генетическим изменениям. Мутагены могут вызвать генетическую мутацию или привести к мутациям более крупных биохимических единиц (например, хромосом, ДНК), образованию аддуктов, разрыву цепочки, невозможности восстановления структуры. Следующими стадиями мутаций могут оказаться хромосомная аберрация, обмен хроматид и т. п.

Процесс возникновения мутаций можно легко представить себе на примере реакций алкилирующих веществ. Введением алкильных групп в основания ДНК (например, гуанин) последние выводятся из ДНК, что приводит к прекращению воспроизведения последовательности оснований в цепочке ДНК. Нитриты также способствуют мутациям, например, в процессе которых происходит дезаминирование цитозина в урацил или аденина в гипоксантин. Так как урацил и ги- поксантии также способны к реакциям присоединения, как тимин и гуанин, это приводит к изменениям транскрипции цепи ДНК.

Рассмотренное воздействие химических веществ на гены в зависимости от того, происходит оно в половой клетке или соматической, приводит либо к наследуемым изменениям, либо к фенотипическим изменениям в организме. Обычно мутагенными воздействиями называют лишь те, которые вызывают наследуемые изменения последовательности нуклеотидов гена, определяющей строение белка.

В нереплицируемых соматических клетках искажения процесса, транскрипция приводит к необратимому повреждению ДНК, а следовательно, к изменениям фенотипа клеток. Однако благодаря тому, что такие изменения не наследуются, их нельзя называть генетическими в обычном понимании этого термина.

Хромосомные аберрации в половых клетках приводят к смерти эмбриона или аномалиям развития новорожденных. Воздействия на соматические клетки, вызванные химическими веществами, как, например, нарушения митоза, трудно распознаются и их сложно прогнозировать. Это объясняется тем, что такие клетки изолируются и заменяются на здоровые самим организмом.

Основные критерии возникновения мутагенеза (канцерогенеза) под действием химических веществ:

  • ? Активирование ферментов, изменения ДНК, а также других макромолекул и нуклеофильных групп при воздействии электрофильных веществ.
  • ? Клетки лишь ограниченно способны удалять химически модифицированные участки ДНК и восстанавливать ее структуру.
  • ? Способность химических веществ активировать ферменты в значительной степени зависит от вида клетки и стадии ее развития (фазы пролиферации), а также от вида организма.
  • ? Канцерогенез представляет собой многоступенчатый процесс, обусловленный последовательностью синергически действующих факторов, которые частично зависят от «микроокружения» раковой клетки.
  • ? Промоторы образования опухоли лишь условно мутагенны, однако мутагенные химические вещества могут оказаться промоторами появления опухоли; мутации лишь в определенных условиях приводят к образованию опухолей.
  • ? Химические канцерогены действуют либо непосредственно (без метаболического активирования, например, алкилгалогениды, эпоксиды, сульфаталкильные эфиры), либо опосредованно через метаболиты (после предварительного активирования в результате биохимического окисления или гидроксилирования, как, пример, ПАУ, азо-, N-нитрозосоединения, ароматические амины, металлы).

Весьма чувствительной характеристикой для оценки токсичности химического вещества являются исследования нарушений поведения организма в результате суммарного воздействия на биохимические и физиологические процессы. Здесь оказывается возможной обобщенная экстраполяция данных по летальной концентрации Л К50 на важнейшие «реакции организма».

При определении сублетальной токсичности рыб в качестве признаков воздействия токсина использовалось изменение плавательных функций. Изучение поведения рыб проводилось в процессе длительных наблюдений, иногда на основе записи плавательных движений рыб видеомагнитофоном, а также расчетных данных.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >