Механизмы действия и побочные эффекты типичных нейролептиков

Механизмы действия и побочные эффекты типичных нейролептиков. Механизм антипсихотического эффекта типичных нейролептиков обусловлен блокадой дофаминовых (D₂) рецепторов в мезолим- бической системе. Связывание этих рецепторов предотвращает стимуляцию дофаминергических нейронов, лежащую в основе продуктивной симптоматики — галлюцинаций, бредовых идей, а также психомоторного возбуждения и агрессии.

Вместе с тем дофаминергические нейроны локализуются также в нигростриарной системе (черном веществе, полосатом теле) и блокада препаратами D₂ в этих областях приводит к развитию нежелательных неврологических побочных эффектов.

Неврологические побочные эффекты проявляются острыми и хроническими экстрапирамидными расстройствами (ЭПР), злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС).

Острые ЭПР возникают в первые дни и недели приема препарата, они дозозависимы и обычно исчезают при его отмене. Существует три вида таких расстройств: лекарственный паркинсонизм, острая дистония и акатизия. Лекарственный паркинсонизм клинически выражается мышечной ригидностью, тремором, брадикинезией и напоминает болезнь Паркинсона. При острой дистонии происходят спастические сокращения различных групп мышц, чаще всего шеи, гортани, глаз, туловища, и развиваются соответственно кривошея, ларингоспазм, окулогирный криз (судорога взора) и опистотонус (тоническое сокращение мышц спины и шеи с запрокидыванием головы). Это осложнение обусловлено острым недостатком дофамина в базальных ганглиях при использовании высоких доз типичных нейролептиков. Акатизия проявляется мучительным непреодолимым желанием постоянно двигаться, неусидчивостью.

В случае развития острых ЭПР снижают дозу препарата (или отменяют его) и назначают дополнительную терапию для купирования побочных эффектов — антихолинергические препараты циклодол, акинетон, пропранолол, бензатропин, а также бензодиазепины.

Хронические ЭПР выступают в виде поздней дистонии и поздней дискинезии.

Поздняя дистония обычно манифестирует спустя несколько месяцев после начала лечения, на фоне стабильной дозы нейролептика. Клинически расстройство выражается спастической кривошеей, орофациальной дистонией, спастической дисфонией, иногда туловищной дистонией (синдром «пизанской башни»), окулогирными кризами, в тяжелых случаях синдромом Жилль де ла Туретта.

Поздняя (тардивная) дискинезия — стойкое, плохо поддающееся коррекции расстройство, которое проявляется насильственными сокращениями отдельных групп мышц, чаще лицевых. Риск возникновения поздней дискинезии составляет в первые 5 лет лечения 30%, а в течение 25 лет 68% (W. Glaser, J. Etal, 1993). Предрасполагающими факторами являются возраст, женский пол, органические поражения головного мозга, преобладание в клинической картине негативных симптомов, предшествующее лечение высокими дозами типичных нейролептиков в течение нескольких лет.

Поскольку специфической терапии поздних ЭПР не существует, важное значение придают их профилактике — минимизации доз, переводу на препараты с низким риском развития поздней дискинезии.

ЭПР могут возникать при использовании любого из типичных нейролептиков, особенно мощных антипсихотиков, таких как галопери- дол, трифтазин, обладающих высоким сродством к 0₂-рецепторам.

Эндокринные побочные эффекты.В норме дофамин оказывает ингибирующее действие на выработку пролактина в передней доле гипофиза. Блокада D₂-рецепторов нейролептиками в гипоталамической области ограничивает тормозное влияние дофамина на секрецию пролактина и приводит к гиперпролактинемии, вследствие чего развиваются галакторея, гинекомастия, аменорея, бесплодие, остеопороз, увеличивается масса тела, возможна импотенция.

Кроме 0₂-рецепторов нейролептики ингибируют также альфа- адренергические и холинергические рецепторы. Считается, что угнетение норадренергических рецепторов в ретикулярной формации мозга обеспечивает седативный эффект препаратов. В то же время антихолинергическая и антиадренергическая активность нейролептиков обусловливает появление побочных соматовегетативных расстройств: нарушается сердечная проводимость, возникают тахикардия, гипотензия, головокружения, гиперсаливация.

Наиболее тяжелое осложнение антипсихотической терапии — злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Он характеризуется помрачением сознания, ступором, гипертермией, генерализованной мышечной ригидностью, тремором, дисфагией, дегидратацией, слюнотечением, гипергидрозом, тахикардией, повышением или неустойчивостью артериального давления, угнетением сухожильных рефлексов, признаками повышения ликворного давления. Помрачение сознания может достигать аментивного, сопорозного и коматозного уровней. В крови обнаруживают лейкоцитоз без сдвига влево, лимфопению, повышение СОЭ, активности трансаминаз и креатинфосфокиназы.

ЗНС чаще возникает у лиц с церебрально-органической недостаточностью, на фоне лечения мощными антипсихотиками (галопери- дол, трифтазин), не зависит от дозы нейролептиков, сроков течения и лечения болезненного процесса, развивается при быстром наращивании доз препарата, при добавлении к терапии другого нейролептика или сразу после отмены терапии. В угрожающих жизни ситуациях лечение проводят в реанимационном отделении. Если не оказать больному адекватной помощи, смерть наступает от осложнений — отека мозга или острой сердечной недостаточности. В настоящее время ЗНС встречается редко.

При лечении нейролептиками иногда возникают и другие побочные эффекты: эпилептические припадки, аллергические реакции, расстройство функции печени, дерматологические, офтальмологические и гематологические нарушения.

Способность нейролептиков блокировать D₂ рецепторы позволяет эффективно справляться с продуктивной психопатологической симптоматикой, обусловленной гиперактивностью дофамина. Однако шизофрения не исчерпывается только продуктивными расстройствами. Более важную роль в проявлении этого заболевания играют негативные симптомы: волевые, эмоциональные, а также когнитивные расстройства. Именно эти нарушения служат причиной снижения уровня психического функционирования больных, социальной дезадаптации и инвалидности. Вместе с тем негативные симптомы практически не чувствительны к лечению типичными антипсихотиками. Более того, типичные нейролептики сами по себе могут вызывать расстройства, внешне сходные с расстройствами негативного регистра (вторичная негативная симптоматика), вследствие седативного и паркинсонического эффектов. Среди них: психическая индифферентность, амимия, акинезия, когнитивные расстройства, нарушения концентрации внимания, затруднение речевой продукции, вынужденное ограничение социальных контактов.

Побочные эффекты, особенно неврологические и эндокринные, часто служат причиной отказа от лечения. Это в свою очередь приводит к ухудшению психического состояния пациентов, стабилизации коморбидных шизофрении расстройств (депрессия, злоупотребление психоактивными веществами), учащению рецидивов и госпитализаций, резистентности к лечению, снижению уровня социального функционирования и качества жизни. Вместе с тем важными условиями обеспечения эффективности терапии и профилактики обострений болезни является соблюдение принципов своевременности и непрерывности лечения. Чтобы достичь максимального успеха, лечение необходимо начинать уже в первые дни после экзацербации и продолжать длительное время после редукции острых проявлений психоза. Установлено, что срок непрерывного приема антипсихотиков после первого эпизода болезни должен составлять не менее 2 лет, после второго эпизода — не менее 5 лет, а после 3 — пожизненно. Отмечено также, что при прекращении лечения увеличивается вероятность рецидивов: если в течение 1-го года их процент составляет 25%, то в течение 2 лет — уже 40%.