ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ

Первую классификацию неблагоприятных побочных реакций (НПР) предложил А. Филомафитский в 1836 г., выделив три вида лекарственной непереносимости:

  • 1. Антипатия - необычное сильное действие лекарственного препарата.
  • 2. Гетеропатия - противоестественное отношение наружных явлений к общему закону возбуждаемости.
  • 3. Апатия - необыкновенное явление не приводит в действие возбуждаемость.

Проблема безопасности лекарственной терапии интересовала многих врачей. В 1937 г. в США погибли 107 человек при использовании жидкого сульфаниламида, содержащего полиэтиленгликоль. В 1954 г. во Франции погибли 100 человек в результате использования стали- нона, содержащего свинец, при лечении ожогов. В начале 1960-х годов в Европе разыгралась «талидомидовая трагедия», в результате которой пострадали более 10 тыс. человек.

На долю НПР сегодня приходится 5% от всех случаев госпитализации. Существенно увеличивается стоимость лечения, снижается степень доверия к врачу и методу лечения, ухудшается качество жизни, смертность составляет 0,1-0,01%. По определению Б.Е. Вотчала (1965), побочное действие лекарственного препарата - это «любое действие лекарственного препарата, которое не отвечает задачам лечения, называется его побочным эффектом». Токсическое действие развивается при абсолютной или относительной передозировке.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила НПР на ЛС как любую непреднамеренную и вредную для организма человека реакцию, возникающую при использовании лекарственного препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологических функций. По предложению ВОЗ для описания НПР была предложена унифицированная терминология:

  • 1. Побочный эффект - это любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.
  • 2. Нежелательные лекарственные реакции - вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарственного препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.
  • 3. Нежелательный случай - любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения лекарственным препаратом и не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.

Диагностировать НПР достаточно трудно из-за многообразия клинической картины, иногда врачи не в состоянии дифференцировать эти реакции от проявлений основного заболевания. НПР клинически проявляются необычно и зачастую сложно предположить связь с приемом ЛС. Иногда клиническая картина НПР настолько многообразна и расплывчата, что врач не замечает неблагоприятной реакции. Развившиеся НПР часто маскируют основное заболевание либо проявляются отсрочено. Зачастую НПР трудно отличить от реакций организма на различные вредные воздействия, поскольку компенсаторные реакции неспецифические. Необходимо помнить, что и сопутствующая терапия затрудняет диагностику НПР.

Наиболее часто НПР развиваются в группах риска - у пациентов, страдающих патологией печени, почек, у пожилых и детей.

В настоящее время принято несколько классификаций НПР. Критерии определения причинно-следственной связи «ЛС - нежелательный эффект» делятся по степени достоверности.

Достоверный - клинические проявления и нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема препарата, которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления нежелательного эффекта регрессируют после отмены лекарства и возникают при его повторном назначении.

Вероятный - клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом лекарства. Вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение препарата неизвестна.

Возможный - клинические проявления и нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнительный - клинические проявления и нарушения лабораторных показателей при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; имеются другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.

Условный - клинические проявления и нарушения лабораторных показателей, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются.

Не поддающийся оценке - сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, поскольку нет достаточной информации или же она противоречива.

Классификация по типу НПР

Тип А - предсказуемые, частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС. Токсичность, особенно при использовании высоких доз, вторичные, фармакодинамические НПР, связанные с механизмом действия препарата, и токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием. Эти реакции хорошо описаны, возникновение их обусловлено фармакологическим действием ЛС (например, повышенная кровоточивость при приеме антикоагулянтов). Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Усиление терапевтического ответа возможно при изменении функции печени и почек и наличии сопутствующей патологии, способной генетически детерминировать особенности лекарственного метаболизма и обменные процессы пациента.

Тип В - непредсказуемые, независимые от дозы, не связанные с фармакологическим действием ЛС. НПР этого типа выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза НПР лежит индивидуальная чувствительность человека - лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические реакции.

Тип С - возникают НПР данного типа при длительном приеме ЛС. Возможны развитие толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости, кумулятивные эффекты, эффекты подавления выработки гормонов.

Тип D - отсроченные эффекты. Канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции, эмбриотоксическое действие. Диагностировать данные НПР очень сложно из-за длительного временного промежутка, отделяющего прием ЛС и развитие опухоли или хромосомных и геномных мутаций.

Классификация по тяжести клинического течения.

  • - Легкие НПР - отсутствует необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени.
  • - Умеренные НПР, требующие отмены препарата и проведения специального лечения, увеличения сроков госпитализации.
  • - Тяжелые - с угрозой для жизни больного и с высоким риском развития инвалидизации, увеличения сроков госпитализации.
  • - Смертельные.

По клиническим исходам принято делить НПР на серьезные и несерьезные. Серьезные НПР влекут за собой: смерть пациента, угрожающие жизни состояния, необходимость экстренной госпитализации или увеличение ее сроков. Развитие генетических нарушений, дефектов развития, злокачественных и доброкачественных образований, снижение жизненной активности на 3 мес и более, инвалидизация пациента.

Все остальные состояния относятся к несерьезным НПР. Частота развития зависит от индивидуальных особенностей пациента, пола, возраста, тяжести основного и сопутствующего заболевания.

Классификация по этиопагогенегическому принципу (Кукес В.Г., 2008) [26].

  • 1. Токсические реакции
  • 1.1. Абсолютное увеличение концентрации ЛС (передозировка).
  • 1.2. Относительное увеличение концентрации ЛС, обусловленное генетическим изменением либо фармакокинетики, либо фармакодинамики ЛС.
  • 1.3. Негенетические изменения фармакокинетики, обусловленные сопутствующей патологией органов и систем, взаимодействием нескольких ЛС при одновременном назначении за счет изменения фармакодинамики препаратов и нарушением чувствительности молекул- мишеней.
  • 1.4. Отдаленные реакции без существенного изменения концентрации ЛС (тератогенные и канцерогенные).
  • 2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС
  • 2.1. Прямые неблагоприятные фармако динамические эффекты.
  • 2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты - суперинфекция и дисбактериозы, синдром отмены, лекарственная зависимость.
  • 3. Истинные аллергические реакции
  • 3.1. Медиаторный или реагиновый тип.
  • 3.2. Цитотоксический тип.
  • 3.3. Иммунокомплексный тип.
  • 3.4. Гиперчувствительность замедленного типа.
  • 4. Псевдоаллергическая реакция.
  • 5. Идиосинкразия - генетически обусловленный извращенный фармакологический ответ на первое введение ЛС.
  • 6. Психогенные побочные реакции.
  • 7. Ятрогенные побочные эффекты.

Классификация по частоте возникновения

  • - Очень частые - возникают более чем в 10% случаев при приеме ЛС.
  • - Частые - развиваются у 1-10% больных.
  • - Менее частые (0,1-1% случаев).
  • - Редкие (0,01-0,1% случаев).
  • - Очень редкие (менее 0,01% случаев).

Классификация но степени достоверности:

  • - достоверная;
  • - вероятная;
  • - возможная;
  • - сомнительная.

Для стран Европейского Союза для оценки связи побочного эффекта с приемом ЛС разработана классификация, именуемая «система

АВО», при которой выделяют только три степени достоверности взаимосвязи лекарства и препарата. При этом большинство стран ЕС продолжает пользоваться собственными национальными классификациями (табл. 1).

Таблица 1

Классификация степеней достоверности причинно-следственной связи «ЛС-НПР», используемая в странах Европейского Союза

А

Сообщения содержат достаточные доказательства причинно- следственной связи для того, чтобы считать ее правдоподобной, вероятной, но не в высшей степени

В

Сообщения содержат достаточно информации, чтобы признать возможность причинно-следственной связи, то есть она не невозможна и не невероятна, хотя эта связь не определена и может быть даже сомнительной, например из-за недостаточности доказательств или наличия других объяснений, отсутствия данных

О

Сообщения, в которых причинно-следственная связь по каким-либо причинам не подлежит оценке (противоречивые данные или их отсутствие и др.)

Несмотря на различия в классификациях, используемых в Национальных центрах по контролю безопасности лекарств, ВОЗ и странах ЕС, большинство методических подходов условно можно подразделить на следующие группы:

  • - субъективная оценка экспертом (экспертами);
  • - стандартизованная оценка с применением различных вопросников, алгоритмов;
  • - сочетающая первые два положения;
  • - этиологически-диагностические критерии оценки.

При определении степени достоверности взаимосвязи «ЛС-НПР» довольно часто используются специальные вопросники, ориентированные на получение конкретных ответов, которые иногда оцениваются количественно в баллах. Например, во Франции и Испании используется стандартизованная оценка степени достоверности причинно-следственной связи НПР с лекарственным препаратом, при которой учитываются результаты ответов на пять вопросов с их балльной оценкой (табл. 2).

Таблица 2

Оценка связи «ЛС-НПР» с помощью метода Karch F.E., Lasagna L. (1977)

Стандартные вопросы

Стандартные ответы

Баллы

Связь НПР со временем приема препарата

Присутствует

2

Присутствует, но не четко выражена

1

Нет информации

0

Не присутствует

-1

Предшествующая

информация

Хорошо известная НПР

2

Имелись отдельные сообщения о НПР

1

Ничего не известно

0

Существует информация, свидетельствующая против связи

-1

Результат отмены препарата

Улучшение НПР

2

Нет улучшения НПР

-2

Препарат не отменяли, улучшение НПР

1

Нет информации

0

Невозможно оценить, так как НПР необратима

0

Улучшение НПР (подозрение на развитие толерантности)

1

Результат повторного назначения

подозреваемого препарата

Возобновление НПР

3

Отрицательный ответ

-1

Нет информации

0

Нет возможности оценить из-за необратимости НПР

0

Альтернативные причины возникновения НПР

Имеются четкие

-3

Имеются слабые

-1

Нет информации

0

Нет альтернативных причин:

1

- каких-либо факторов, например заболеваний

1

- доказательств, например уровень препарата в крови

1

Примечание. Категорию связи определяют по суммарному числу баллов: маловероятная 0 и менее баллов, условная - 1-3 балла, возможная - 4-5 баллов, вероятная - 6-7 баллов, определенная - 8 и более баллов.

Довольно широко используется определение степени достоверности взаимосвязи «лекарство-побочная реакция» по методу Наранжо (табл. 3).

Таблица 3

Метод Наранжо для оценки взаимосвязи «ЛС-НПР»

Вопросы

Да

Нет

Неиз

вестно

1

Были ли ранее достоверные сообщения об этой НПР?

+ 1

0

0

2

ПР возникла после введения (приема) подозреваемого лекарства?

+2

-1

0

3

Улучшилось ли состояние больного (проявления НПР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота?

+ 1

0

0

4

Возобновилась ли НПР после повторного введения препарата?

+2

-1

0

5

Есть ли еще причины (кроме лекарства), которые могли вызвать НПР?

-1

+2

0

6

Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические?

+ 1

0

0

7

Была ли НПР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения?

+ 1

0

0

8

Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при любых прежних его приемах?

+ 1

0

0

9

Была ли НПР подтверждена объективно?

+ 1

0

0

10

Отмечалось ли повторение НПР после назначения плацебо?

-1

+1

0

Примечание. Категории степеней достоверности взаимосвязи «ЛС-НПР» по шкале Наранжо в результате ответов на 10 вопросов определяются как: определенная - 9 и более баллов, вероятная - 5-8 баллов, возможная -1-4 балла, сомнительная - 0 и менее баллов.

Информация о возможных нежелательных эффектах, собранная во время доклинических и клинических исследований до выхода ЛС на фармацевтический рынок, является неизбежно неполной. Это главным образом связано с тем, что:

  • - в опытах на животных не всегда воспроизводятся нежелательные эффекты, возникающие у человека;
  • - пациентов, включенных в клинические испытания, отбирают в ограниченном количестве и по строгим критериям;
  • - условия применения ЛС в клинических испытаниях I—III фаз отличаются от естественных;
  • - продолжительность испытаний ограничена;
  • - необходимо использовать лекарственный препарат при лечении по меньшей мере 30 тыс. человек для уверенности в том, что не пропущено ни одного пациента с побочным эффектом лекарства, который встречается с частотой 1:10 000 человек;
  • - информация о редких, но серьезных нежелательных эффектах, хронической токсичности, риске применения в уязвимых группах (дети, пожилые больные, беременные или кормящие женщины) часто неполна или недоступна;
  • - информация о нежелательном взаимодействии, как правило, может быть получена только при использовании лекарства в реальных условиях клинической практики.

Известно, что примерно в 25% случаев новые ЛС, появившиеся на рынке, проявляли серьезные побочные эффекты, не замеченные до их регистрации. Так, например, прошло около 40 лет, прежде чем ульцерогенное действие АСК было доказано, и почти столько же времени, прежде чем было установлено, что длительное употребление фенацетина может вызывать почечный папиллярный некроз. Лишь через 35 лет присутствия амидопирина на фармацевтическом рынке стало ясно, что он может вызывать агранулоцитоз. Потребовалось несколько лет для того, чтобы стала очевидной взаимосвязь фокомелии с талидомидом (кантерганом). В результате пострегистрационного мониторинга нежелательных эффектов некоторые препараты были отозваны с рынка.

В отношении многих других лекарств были изменены инструкции по их применению в разделах о побочных эффектах, противопоказаниях, взаимодействиях и режиме дозирования у разных категорий больных. Так, после применения в течение нескольких лет и во многих странах циклофосфамида в январе 2001 г. были обнаружены его новые побочные эффекты, включенные затем в аннотации «синдром Стивенса-Джонсона» и «токсический эпидермальный некролиз». Лозартан был допущен к клиническому использованию в США в 1995 г., после чего были зарегистрированы и включены в аннотации некоторые из неописанных ранее побочных реакций этого препарата, в частности - васкулит и анафилактический шок. Новейший гиполипидемический препарат церивастатин (байкол, липобай) в 2001 г. был добровольно изъят фирмой «Байер» из аптечной сети по всему миру в связи с накопившимися данными, что частота смертельного рабдомиолиза при приеме этого препарата примерно в 10 раз превосходит наблюдаемую при приеме других статинов. Рофекоксиб (виокс) недавно был отозван с рынка в связи с доказанным в рандомизированном исследовании увеличением вдвое частоты сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо. Согласно официальному заявлению Food and Drug Administration (FDA) от 30 сентября 2004 г., фирма «Мерк» добровольно изъяла виокс из продажи после рассмотрения предварительных результатов исследования, которое было приостановлено из-за повышения частоты сердечных приступов и мозговых инсультов у больных, получавших препарат. Таким образом, постмаркетинговый мониторинг важен для определения редко встречающихся и иногда очень серьезных побочных эффектов лекарств. За последние 4 десятилетия с фармацевтического рынка в связи с осложнениями лекарственной терапии было изъято более 130 лекарственных препаратов. Треть ЛС отозвана с фармацевтического рынка в течение 2 лет, а половина - в течение 5 лет после поступления препаратов в широкую практику (табл. 4).

Простое механическое заимствование данных о побочных эффектах лекарств, полученных в других странах, не всегда позволяет достоверно судить о вероятности развития тех или иных побочных эффектов в России. Это объясняется существующими различиями между странами (и между регионами внутри страны) и, в частности, связано со следующими факторами:

  • - преобладанием заболеваний, для лечения которых применяется препарат, особенностями их течения;
  • - генетическими отличиями, диетами, традициями народов;
  • - неодинаковым процессом производства лекарственных препаратов, условиями их хранения;
  • - назначением различных схем лечения, включая режим дозирования, и различных комбинаций ЛС;
  • - распространением тех или иных лекарственных препаратов и различной их доступностью для населения;
  • - применением традиционных и дополнительных ЛС (в том числе природного происхождения) и биологически активных добавок, которые могут вызывать специфические проблемы при использовании в комбинации с другими препаратами.

Таблица 4

Препараты, выявленные методом спонтанных сообщений и изъятые с рынка в связи с серьезными побочными эффектами

Международное

(торговое)

название

препарата

Причина изъятия

Год

поступления в практику

Год изъятия

Бромфенак

(дуракт)

Серьезные

гепатотоксические

эффекты

1997

1998

Энкаинид

(энкаид)

Повышенная

смертность

1987

1991

Флозеквинан

(маноплакс)

Повышенная

смертность

1992

1993

Темофлоксацин

(омнифлокс)

Г емолитическая анемия

1992

1992

Беноксапрофен

(орафлекс)

Некроз печени

1982

1982

Мибефрадил

(посикор)

Взаимодействие со многими препаратами

1997

1998

Терфенадин

(селдан)

Сердечные аритмии с летальными исходами

1985

1998

Safety of Medicines A Guide to Detecting and Reporting Adverse Drug Reactions. Why Health Professionals Need to Take Action. WHO/EDM/QSM. - Geneva, 2002.

Помимо этого, при использовании воспроизведенных (дженерико- вых) препаратов частота и выраженность побочных эффектов могут различаться, могут регистрироваться побочные эффекты, не описанные при предшествующем применении инновационного ЛС. Мониторинг побочных эффектов способствует обеспечению населения безопасными и эффективными фармакологическими препаратами. В процессе выявления новых побочных эффектов большое значение имеет их добровольная регистрация врачами и фармацевтическими фирмами. Эффективность национальной программы постмаркетингового наблюдения непосредственно зависит от активного участия медицинских работников, проводящих регулярное обследование пациентов. Для специалистов в области здравоохранения регистрация побочных эффектов лекарств является частью их профессиональной ответственности, даже если они сомневаются в четкой связи нежелательного действия с приемом конкретного препарата. В Памятке ВОЗ о национальной стратегии безопасности ЛС и их правильном использовании указывается, что заболеваемость и смертность, вызванные применением фармакологических препаратов, могут быть существенно уменьшены при помощи выработки стратегии мониторинга безопасности ЛС. Хорошо организованное обеспечение безопасности фармакотерапии - необходимое условие для раннего определения рисков применения ЛС, предотвращения их нежелательных эффектов и оценки врачами и пациентами пользы/риска их применения для рациональной фармакотерапии.

Другая распространенная классификация (ВОЗ, 2000) принимает во внимание поражение определенной системы органов:

  • 1. Поражения кожи и ее производных.
  • 2. Поражения костно-мышечной системы.
  • 3. Диффузные поражения соединительной ткани.
  • 4. Поражения нервной системы:
    • - нарушения функции центральной и периферической нервной системы;
    • - нарушения функции вегетативной нервной системы;
    • - расстройства зрения;
    • - вестибулярные расстройства и нарушения слуха;
    • - нарушения осязания, обоняния, вкуса.
  • 5. Психические расстройства.
  • 6. Поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
  • 7. Поражения печени и желчевыводящих путей.
  • 8. Нарушения питания и обмена веществ.
  • 9. Эндокринные нарушения.
  • 10. Поражения сердечно-сосудистой системы (ССС):
    • - сердечно-сосудистые нарушения в целом;
    • - поражения миокарда, эндокарда, перикарда, клапанов сердца;
    • - нарушения частоты и ритма сердечных сокращений;
    • - экстракардиальные сосудистые нарушения.
  • 11. Поражения дыхательной системы.
  • 12. Поражения системы крови:
    • - нарушения со стороны красной крови;
    • - нарушения со стороны лейкоцитов и ретикуло-эндотелиальной системы;
    • - нарушения со стороны тромбоцитов и системы гемостаза.
  • 13. Поражения мочевыводящей системы.
  • 14. Нарушения репродуктивной функции:
    • - у мужчин;
    • - у женщин.
  • 15. Поражение эмбриона и плода.
  • 16. Нарушения у новорожденного и грудного ребенка.
  • 17. Новообразования.
  • 18. Эффекты, не отличающиеся органной специфичностью:
    • - поражение организма в целом;
    • - локальные эффекты в месте введения лекарства;
    • - поражения иммунной системы.
  • 19. Вторичные эффекты.
  • 20. Токсические эффекты (отравления).

Большое значение имеет разделение побочных эффектов по тяжести и последствиям на несерьезные и серьезные. К серьезным нежелательным эффектам относятся следующие:

  • - летальные или угрожающие жизни;
  • - вызывающие стойкую потерю или значительное снижение трудоспособности;
  • - требующие госпитализации или продления ее сроков;
  • - вызывающие врожденные дефекты развития.

Нежелательные эффекты лекарств делятся также на ожидаемые

(описанные в медицинской литературе, инструкциях по медицинскому применению лекарств, фармакопеях и материалах ВОЗ) и неожиданные (недоказанные).

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >