Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Медицина arrow Осложнения фармакотерапии

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФЕРМЕНТОПАТИИ

Идиосинкразия - это генетически обусловленная патологическая реакция на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и/или продолжительным эффектом. Идиосинкразия в своей основе имеет преимущественно наследственные дефекты ферментных систем. Встречается идиосинкразия реже, чем аллергия. Например, при снижении активности сывороточной псевдохолинэстеразы (атипичная псевдохолинэстераза возникает за счет наследственного изменения ее аминокислотного состава) повышается чувствительность к деполяризующему миорелаксанту сукцинилхолину. У большинства людей внутривенное введение сукцинилхолина (он же дитилин, листенон и миоре- лаксин) вызывает расслабление скелетных мышц и, как следствие, кратковременную, 2-3-минутную остановку дыхания. У большинства людей после внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция длится в течение 2-3 мин. При наличии атипичной псевдохолинэстеразы у людей с данным дефектом ферментной системы при введении сукцинилхолина за счет снижения скорости его гидролиза и инактивации наблюдаются паралич мускулатуры и остановка дыхания, длящаяся 2-3 ч.

Происходит все это на фоне резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы - гликопротеида с молекулярной массой около 300 000, который обеспечивает гидролиз холина и различных алифатических и ароматических кислот. Поначалу повышенная чувствительность к сукцинилхолину объяснялась нарушением функции печени, где синтезируется фермент. Но позднее выяснилось, что причина вовсе не в печени, а в самой псевдхолинэстеразе (в генетически запрограммированном изменении ее аминокислотного состава, результатом которого является уменьшение ферментативной активности). На это указывали данные обследования ближайших родственников «гиперчувствительных» пациентов и данные молекулярногенетического анализа. Они же помогли обнаружить, что генетический дефект передается по рецессивному типу. Численность индивидов с полным или частичным отсутствием активности псевдохолинэс- тарзы определяется их этнической принадлежностью. Среди европейцев, к примеру, число людей с повышенной чувствительностью к сукцинилхолину составляет 2~4%, в Южной Индии - 2,5%. Тогда как среди чехов и словаков их численность возрастает до 7%. Среди евреев Ирана и Ирака таких людей и того больше - до 10%. Выявить гиперчувствительность к сукцинилхолину сравнительно просто. Молекулярно-генетический анализ здесь не нужен: отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы - дибукаина (совкаина) и фторида натрия.

При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделененой из донорской крови.

Недостаточность ацетилгрансферазы негативно сказывается на переносимости больными гидразида изоникотиновой кислоты (изони- азид, тубазид), возникают тяжелые побочные реакции - головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выводится с мочой в неизмененном виде. Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N- ацетилтрансферазы - фермента, содержащегося в печени человека. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова. Было обнаружено, что после однократного приема изониазида у одних больных выделяется с мочой 6-7% введенного препарата, у других - вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых. Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл - к медленным.

Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами изониазида среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов и 45% американцев. Число быстрых инактиваторов в Западной Европе и Индии достигает 50%, а в Японии - 90-95%.

К настоящему времени установлено, что прямой связи между аце- тиляторным фенотипом пациента и эффективностью лечения ацети- лирующимися ЛС (изониазид, сульфадимезин, празозин, новокаина- мид, апрессин и др.) нет, но имеется прямая зависимость в отношении частоты побочных эффектов (у медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо чаще - в 20% против 3,0% у быстрых инактиваторов.

При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторов изониазид применяют в больших дозах, чем у медленных. У последних препарат целесообразно сочетать с пиридок- сином (витамин В6), который предупреждает развитие полиневрита и других побочных реакций.

Понятие быстрых и медленных метаболизаторов применимо не только к N-ацетилтрансферазе. Много лет назад при исследовании биотрансформации гипотензивного средства дебризохина и антиаритмического препарата спартеина был обнаружен окислительный полиморфизм этих лекарств, известный ныне как окислительный полиморфизм спартеин-дебризохинового типа. Позже выяснилось, что обусловлен наблюдаемый полиморфизм различиями в активности одного из представителей многочисленного семейства цитохромов Р-450 - активного участника метаболизма обоих препаратов. Со временем выяснилось, что при участии этого же изофермента, локализованного, как и все другие члены семейства цитохромов, в печени, в организме метаболизируется около 30 ЛС. Это абсолютно все трициклические антидепрессанты, некоторые нейролептики (например, тио- ридазин), p-адреноблокаторы (например, пропранолол), антиаритмики (например, пропафенон) и большинство ингибиторов обратного захвата серотонина.

Пациентов со сниженной активностью системы цитохрома (или с полным ее отсутствием) называют медленными метаболизаторами, пациентов с повышенной активностью всех или, по меньшей мере, одного изофермента системы - быстрыми. Среди афроамериканцев и монголоидов медленные метаболизаторы встречаются гораздо реже, чем среди представителей белой расы (1-2% и около 7% соответственно). У медленных метаболизаторов нередко развиваются разнообразные нежелательные реакции, особенно при лечении трициклическими антидепрессантами. Быстрым же метаболизаторам для достижения оптимального эффекта лечения требуются большие дозы препаратов, чем медленным. Однако любопытно не это. Если в случае N-ацетилтрансферазы принадлежность к определенной группе всегда ассоциируется с генетическими мутациями, то в случае цитохромов Р-450 генетические изменения обнаруживаются далеко не всегда - лишь у 10-30% быстрых метаболизаторов.

Кстати, некоторые антидепрессанты сами способны оказывать влияние на изоферменты системы цитохромов Р-450, что в свою очередь может иметь негативные последствия при одновременном назначении нескольких препаратов. Иногда один из назначенных препаратов стимулирует систему цитохромов. А бывает, что оба препарата, будучи ингибиторами изофермента, начинают конкурировать. При этом концентрация обоих препаратов в крови возрастает, что может привести к развитию токсических эффектов.

Все ингибиторы обратного захвата серотонина имеют «взаимоотношения» с системой цитохромов Р-450. Так, сертралин, циталопрам и флувоксамин ингибируют изофермент CYP2D6. Но клинического значения ингибирование не имеет. В то же время флувоксамин - сильный ингибитор двух других изоферментов - CYP1A2 и CYP2C19, участвующих в метаболизме большинства третичных аминов. Норфлуоксетин - основной метаболит флуоксетина и нефадозола - ингибирует изофермент CYP2C19, участвующий в реакциях 1-й фазы метаболизма большинства психотропных средств. Флуоксетин и пароксетин существенно снижают активность изофермента CYP2D6. Поэтому их сочетание с трициклическими антидепрессантами (в частности, амитриптилином и тримипрамином) приводит к резкому увеличению концентрации назначенных препаратов в крови со всеми вытекающими последствиями. Поэтому при назначении ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с трициклическими антидепрессантами доза последних должна быть значительно ниже обычной. Кроме того, содержание трициклических антидепрессантов в крови нужно обязательно мониторировать.

Новые антидепрессанты - венлафаксин, миртазапин, рибоксетин - тоже метаболизируются в системе цитохромов Р-450. Но в сравнении с ингибиторами обратного захвата серотонина их взаимодействия с другими препаратами выражены не столь ярко.

Недостаточность каталазы. Каталаза разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта. В результате реакции образуется множество мелких пузырьков молекулярного кислорода. На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран и язв. При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин.

Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи. После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание получило название акаталазии.

Акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано 100 таких случаев. У половины из них наблюдалась гангрена полости рта и носоглотки, у остальных заболевание протекало бессимптомно. Акаталазия обычно проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях возникают альвеолярная гангрена и атрофия десен, выпадают зубы. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей. Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами. Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах лабораторных исследований. Необходимо учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов и десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены.

Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скороста окисления этилового спирта. При акаталазии последствия отравления метанолом (древесным спиртом) менее выражены, так как метанол окисляется менее интенсивно, а содержание формальдегида - промежуточного продукта окисления этого спирта - не достигает высокого уровня.

Специфического лечения не существует. При наличии воспалительных очагов используют антибиотики, сульфаниламиды, антисептические средства.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - один из самых распространенных дефектов ферментых систем. Носителями такого дефекта являются по крайней мере 200 млн человек.

Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДО) Н2, который в дальнейшем используется для восстановления глютати- она (при участии глютатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глютатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов от окислительного действия различных веществ, в том числе лекарственных препаратов.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы лежит в основе острых гемолитических кризов в результате применения примахина, сульфаниламидов, нитрофуранов. Обычно гемолитический криз начинается с озноба и резкой слабости в сочетании с резким снижением числа эритроцитов. После чего развивается коллапс. Бывает, правда, гораздо реже, что болезнь проявляется иными симптомами - головной болью, сонливостью, рвотой и желтухой.

Разрушение эритроцитов связано с падением содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран. У ослабленных больных могут наблюдаться гемолитические кризы при употреблении АСК, витамина С, нитратов, что также связано с дефицитом Г-6-ФДГ.

Впервые острый гемолиз эритроцитов был зафиксирован в 1952 г. у солдат-афроамериканцев, принимавших противомалярийный препарат примахин: у каждого десятого препарат провоцировал массивное разрушение эритроцитов. Среди белых солдат подобная реакция наблюдалась в десять раз реже. У всех этих больных активность Г-6- ФДГ была значительно - на 85% - снижена относительно нормы. В дальнейшем выяснилось, что помимо расовой принадлежности немалую роль играет и пол: у мужчин неадекватная реакция на примахин встречается гораздо чаще. И это неудивительно, потому что гены, контролирующие синтез фермента на рибосомах клеток, локализованы на Х-хромосомах.

Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность глюкозо-6фосфатдегидрогеназы не превышает 15%, а контроль за синтезом Г- 6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом X- хромосомы. Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.

Гемолитические кризы, связанные с недостатком Г-6-ФДГ, возможны также при употреблении конских бобов. По их латинскому названию Vicia fava заболевание названо фавизмом. Подобные же реакции возможны при употреблении красной смородины, крыжовника. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза В-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают мощным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно, появляются озноб и резкая слабость, снижается количество эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, связанные с гемолизом. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6- ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.

Число людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%. Недостаточность Г-6-ФДГ распространена в Азербайджане. В 1960-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания. Также заболевание часто встречается среди арабов, греков, таджиков, турок.

Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить, что их дети могут страдать аналогичным заболеванием.

Лекарственный тератогенез и онкогенез. В литературе накоплено много убедительных доказательств тератогенного действия медикаментов. Тератогенный эффект лекарственных препаратов особенно интенсивно стали изучать после талидомидовой трагедии, когда было установлено рождение детей с уродствами вследствие применения женщинами во время беременности талидомида. Четверть века назад появление на свет детей с врожденными уродствами после применения их матерями во время беременности талидомида ужаснуло весь мир. Трагедия заставила кардинально пересмотреть нормы контроля за безопасностью ЛС.

Сегодня талидомид переживает второе рождение, что связано с пандемией ВИЧ-инфекции. В последние годы появились наблюдения, что талидомид может способствовать заживлению мучительных язв слизистой рта и глотки, которые нередко развиваются у ВИЧ- инфицированных. Известно, что предварительные испытания талидомида («Грюненталь») на грызунах не показали его влияния на течение беременности в двух пометах. Поэтому в 1957 г. препарат был выпущен на фармакологический рынок, где завоевал популярность как седативное средство при функциональных расстройствах ЦНС. Талидо- мид рекомендовался в ФРГ, Канаде, Японии, Австралии и ряде других стран как «идеальное» седативное средство. Он успешно конкурировал с барбитуратами. Однако в 1961-1962 гг. появились сообщения о том, что препарат обладает тератогенным действием: у женщин, принимавших его в течение 4—8 мес беременности, рождались дети с различными аномалиями развития. Наиболее часто встречались аномалии развития конечностей - отсутствие плеча и предплечья или бедра и голени (фокомелия). В отдельных случаях наблюдалась и атрезия пищевода, двенадцатиперстной кишки, ануса или аплазия желчного пузыря и аппендикса, дефекты развития среднего и внутреннего уха, глаз, поражения второй, четвертой, шестой и седьмой пар черепномозговых нервов. Всего в мире до 10 тыс. детей имели аномалии развития, связанные с применением талидомида. Для медицинской общественности стала очевидной возможность проникновения лекарственных препаратов через плаценту и их тератогенное влияние на развитие органов и тканей. Поэтому с 1962 г. применение талидомида было запрещено.

Различают четыре типа тератогенной патологии: хромосомные нарушения, моногенные наследственные нарушения, полигенные муль- тифакторные нарушения, экзогенные нарушения. Из этих форм две последние могут быть обусловлены медикаментами, они составляют 70- 80% среди всех тератогенных нарушений. Тератогенное действие медикаментов можно сгруппировать по следующим показателям:

  • 1) антагонисты витаминов;
  • 2) антагонисты аминокислот;
  • 3) 6-меркаптопурин. 6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, тиогуанин;
  • 4) андрогены, производные 19-тестостерона (прогестерон, адрено- кортикотропный гормон - АКТГ, кортикостероиды);
  • 5) антимитотические средства (колхицин и др.);
  • 6) антибиотики (стрептомицин, тетрациклин);
  • 7) другие препараты (препараты йода, аминазин, мепробамат, ре- зохин, хлорохин, метронидазол, ноксирон, финилин).

По данным ВОЗ рецептурные или безрецептурные фармакологические средства, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т.п.) принимают во время беременности более 90% женщин. Эти сведения подтверждаются исследованиями, проводимыми в отдельных странах. Согласно результатам опроса 5564 бразильских женщин, 4 614 (83,8%) из них принимали в период беременности ЛС. В США 62% женщин получают в течение беременности, по крайней мере, 1 ЛС, 25% применяют опиаты и 13% - психотропные средства. Около

15% женщин принимают ЛС в первые 6 мес беременности, 75% из них - от 3 до 10 препаратов. Л С назначают беременным в 38% случаев обращений к врачу. Наиболее часто во время беременности выписывают специально разработанные для беременных женщин витамины, за ними следуют поливитамины, антимикробные средства, анальгетики, дерматологические препараты и противоастматические средства. Анализ 34 334 рецептов, выписанных беременным в Дании, показал, что 26,6% назначенных ЛС относились к категории потенциально опасных, а 28,7% - к категории неклассифицированных, риск которых при беременности не определен.

На основании рекомендаций Federal Drug Administration (FDA) выделяют следующие категории лекарственных препаратов в зависимости от тератогенности:

  • - категория А: ЛС, безвредные для плода на протяжении всей беременности (хлорид калия, препараты железа, поливитамины, трийод- тиронин);
  • - категория В: в экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препаратыэтой группы (инсулин, АСК, метронидазол);
  • - категория С: на животных выявлено тератогенное или эмбрио- токсическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхино- лоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты);
  • - категория D: применение препаратов сопряжено с определенным риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие (диазепам, доксициклин, канамицин, диклофенак);
  • - категория X: доказано тератогенное действие препаратов группы, их прием противопоказан до и во время беременности (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин) (табл. 9).

Таблица 9

Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные в период беременности (категория X)

Лекарственное средство

Последствия для плода

Андрогены

Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты ССС

Диэтилстилбестрол

Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек

Стрептомицин

Глухота

Эрготамин

Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС

Эстрогены

Врожденные дефекты сердца, феминизация мужского плода, аномалии сосудов

Иод 131

Кретинизм,гипотиреоз

Метилтестостерон

Маскулинизация женского плода

Прогестины

Маскулинизация женского плода, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение

Хинин

Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода

Талидомид

Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и ЖКТ

Триметадон

Характерное лицо (V-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития

Ретиноиды (изотретиноин (Роаккутан), этретинат (Тигазон), ацитретин (Неотигазон)

Аномалии конечностей, черепно-лицевых отделов, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин

Препараты категории D (табл. 10) оказывают необходимое терапевтическое действие, но предпочтение в определенных ситуациях следует отдать другим препаратам со сходными фармакологическими свойствами, и только в редких, чрезвычайных обстоятельствах препараты этой категории могут быть назначены беременным.

Таблица 10

Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием (категория D)

Лекарственное

средство

Последствия для плода

Стрептомицин

Ототоксичность

Тетрациклин

Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали

Антидепрессанты:

Диазепам

Гипотермия, гипотония, раздвоение и аномалии конечностей

АСК

Неонатальное кровотечение, внутричерепное кровотечение у недоношенных, стойкая гипертензия легочной артерии

Индометацин

Неонатальная гипертензия легочных артерий, нарушение сердечно- легочной адаптации, смерть плода

Ант икоагулянт ы

Варфарин

Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу

Фенобарбитал

Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия

Хлоротиазид

Холестаз, панкреатит

Резерпин

Гиперемия слизистой носа, летаргия, гипотермия, брадикардия

Витамины

Витамин А в дозах свыше 10 000 МЕ/сут

Дефекты ССС, ушных раковин и др.

Тератогенный эффект медикаментов во многом зависит от того, в какой период беременности женщина их принимает. Действие тератогенных веществ на стадии органогенеза обусловливает развитие эмбриопатии, а действие на более поздних стадиях развития плода вызывает раннюю или позднюю фетопатию. При ранней фетопатии (фетальной незрелости) обнаруживается гистологическая и функциональная незрелость органов, обусловливающая нежизнеспособность плода. При поздней фетопатии, или врожденной болезни, ткани и органы в эмбриогенезе заложены нормально, но тератогены вызывают их поражения. Поэтому применяемые в первые 2 нед беременности лекарства могут обусловить выкидыш, в период 3-8 нед, когда происходит дифференциация клеток плода, под влиянием медикамента может произойти недоразвитие сердца, конечностей, эктопия почек. В связи с тем, что в период 3^ мес беременности идет дифференциация гемопоэтической системы, почек, оформляется гистогенез нервной системы, ЛС, применяемые в этот период, могут повлиять на развитие этих органов и систем. Считается, что действие тератогенов с 15-го по 25-й день беременности нарушает эмбриогенез нервной системы, с 20-го по 40-й день - эмбриогенез сердца, с 24-го по 46-й день - эмбриогенез конечностей.

Если вопрос влияния на плод медикаментозных препаратов, получаемых матерью, более или менее изучен и изучается, то тератогенное действие медикаментов, принимаемых мужчинами, почти не изучено. Имеются лишь наблюдения, что при беременности, наступившей на фоне сниженной подвижности сперматозоидов, частота аномального развитие плода достигает 20%. В то же время установлено, что употребление некоторых ЛС сказывается на функциональной активности сперматозоидов и сперматогенезе. К таким препаратам относится комбинация циклофосфана с азатиоприном.

Антигипергензивные средства. Назначение пропранолола при беременности может повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать гипотрофию и плаценты и плода. Препарат проходит через плаценту в неизменном виде и может привести к гипоксии плода, вызвать гипогликемию, гипербилирубинемию и брадикардию, а также снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию. После родов у новорожденного возможно угнетение дыхания. Введение сульфата магния, в том числе и внутримышечно, беременной перед родами может привести к снижению тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности новорожденного. Применение тиазидных диуретиков может стать причиной тромбоцитопении и нарушений электролитного баланса. Примение ингибиторов ангиотензинпревра- щающего фермента (ИАПФ) у беременных вызывает различные нарушения у плода - почечную недостаточность, неонатальную гипотонию, открытый артериальный проток, респираторный дисстресс- синдром, гипоплазию легких, внутриутробную смерть, что связывают с воздействием ИАПФ на почки. Возможно также нарушение оссифи- кации скуловой кости у ребенка. Применение антагониста кальция нифедипина вызывает незначительные побочные эффекты в виде тахикардии, головных болей, приливов.

FDA информирует о риске возникновения пороков развития и гибели плода при приеме лизиноприла или его комбинации с гидро- хлоротиазидом и напоминает, что прием всех ИАПФ должен быть немедленно прекращен при установлении беременности.

Лизиноприл относится к препаратам категории риска D при назначении в течение II и III триместра и к категории С - в течение I триместра беременности. Согласно данным, опубликованным в журнале New England Journal of Medicine, в июне 2006 г., относительный риск развития врожденных уродств на фоне приема ИАПФ в течение I триместра беременности составляет в среднем 2,71. Чаще других встречаются септальные дефекты сердца, патология нервной системы и мочевыводящего аппарата. Не исключено, что ИАПФ могут провоцировать преждевременные роды, задержку развития плода, преждевременное закрытие ductus arteriosus.

Ненаркотические анальгетики. При необходимости применения анальгетиков во время беременности рекомендуют использовать малые дозы (кратковременно). Относительно безопасными считают парацетамол и малые дозы АСК. При использовании ненаркотических анальгетиков на поздних сроках беременности вследствие угнетения простогландинов возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием легочной гипертензии (особенно часто на применение индометацина и вольтарена).

Нейролептик аминазин, применяемый в ряде случаев для лечения токсикоза беременных, проникает через плацентарный барьер и может вызвать гепатотоксическое действие, а также ретинопатию.

Гормональные препараты. У девочек, родившихся у беременных, которые на 8-17-й неделе беременности принимали диэтил- стильэстерол, повышается риск развития аденокарциномы влагалища, а также анатомических и функциональных дефектов женских половых органов: поперечных складок на шейке матки, Т-образной матки, гипоплазии матки, дисфункции яичников. Эстрогены и прогестины не следует применять в первые 4 мес беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности развития псевдогермафродитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описано как синдром VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагеальные, ренальные аномалии и аномальное формирование конечностей). Тератогенное действие адренокортикотропного гормона проявляется в расщеплении твердого нёба. Глюкокортикостероиды у беременных необходимо применять с острожностью из-за возможности развития гипоплазии надпочечников.

Препараты для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные средства. Эфир, хлороформ, закись азота, проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов, при кесаревом сечении.

Морфин, барбитураты также быстро проникают через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в ЦНС у плода выше, чем у беременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорожденного. При бессоннице беременным можно назначать транквилизаторы, однако в последние недели беременности их необходимо отменять, так как они могут вызвать угнетение дыхания у новорожденных.

Прием препаратов группы тиреостатиков, особенно с 4-го месяца беременности, когда начинает функционировать собственная щитовидная железа плода, может привести к развитию врожденного гипотиреоидизма.

Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и при необходимости может быть использован у беременных. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту в неизменном виде и могут вызвать кровоизлияния у плода, даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты оказывают и эмбриотоксическое и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалия развития конечностей). Расстройства гемостаза у новорожденных, обусловленные приемом беременными женщинами АСК, проявляются петехиальными высыпаниями, гематурией, субконъюктивальным кровоизлияниеми. В связи с этим у беременных женщин для купирования болей рекомендуется применять парацетамол.

Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушению развития плода. Недостаток витамина В2 вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твердого нёба, витамина А - расщепление твердого нёба и анэнцефалию (в то время как прием больших доз витамина А оказывает тератогенное действие), фолиевой кислоты - пороки развития ССС, органов зрения (микро- и анофтальмия, катаракта), витамина С (также как и его избыток) - прерывание беременности, кроме того гиповитаминоз С у беременных обусловливает резкое повышение проницаемости капилляров, ухудшает тканевое дыхание. Гипови- таминоз Е приводит к нарушению развития эмбриона и часто к его гибели. У родившихся детей наблюдаются аномалии мозга, глаз и скелетных костей.

 
Посмотреть оригинал
Если Вы заметили ошибку в тексте выделите слово и нажмите Shift + Enter
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >
 
Популярные страницы