ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Медикаментозные поражения печени являются причиной 2% печеночных желтух, но характеризуются большой вероятностью неблагоприятных исходов. В настоящее время насчитывается свыше 1000 лекарственных препаратов, способных вызвать медикаментозный гепатит. Поражения печени чаще возникают при энтеральном применении ЛС, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма лекарственных препаратов в ней. Чаще всего лекарственные поражения печени развиваются при лечении несколькими препаратами или при повторном курсе терапии и не всегда зависят от длительности лечения. Возникновение лекарственных гепатитов связано с неспецифическими гиперэргическими реакциями организма. Патологический процесс складывается из расстройства секреции и экскреции желчи и иммунологической реакции мезенхимы. По механизму действия лекарства, оказывающие токсическое влияние на печень, делят на 2 группы - прямого и непрямого гепатотоксического действия.

Вещества прямого действия являются протоплазматическими ядами и повреждают многие ткани организма. Их токсичность связана с воздействием на клеточные мембраны, эндоплазматический ретикулум, мембраны митохондрий. Развитие токсического поражения часто напоминает картину вирусного гепатита, и морфологические изменения в печени фактически не отличаются от таковых при вирусном гепатите. Вещества с непрямым механизмом действия вызывают конкурентное торможение специфических метаболических процессов в печени без существенных поражений других органов; эффект препаратов не зависит от применяемой дозы. Эти вещества могут вызывать различные реакции: гепатитоподобные, аллергический холестатиче- ский гепатит, внутрипеченочный холестаз. Гепатитоподобные реакции чаще всего наблюдаются при лечении препаратами гидразиново- го ряда (изониазид) и возможны после прекращения лечения или при повторных его курсах.

Наиболее часто встречается прямое токсическое действие препарата или его метаболитов на печень. Механизм повреждения печени связан с воздействием вещества на клеточные мембраны гепатоци- тов. Происходит активация свободнорадикального окисления липидов мембран, возрастает интенсивность перекисного окисления липидов мембран, в результате возникает массивная гибель клеток печени. В гепатоцитах нарушается обмен белка, снижается синтез альбуминов, протромбина. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и ускоряется дистрофия гепатоцитов с расширением воспалительной лимфоцитарной инфильтрации. В ряде случаев возможно нарушение клеточного и гуморального иммунитета. Клинические проявления гепатотоксического эффекта многообразны: острый гепатит (изониазид, парацетамол), хронический гепатит (диклофенак, нитрофураны), холестаз (фенитоин), неалкогольный стеатогепатит (амиодарон), цирроз печени (метотрексат), веноокклюзивный синдром (циклофосфамид).

Острый гепатит - серьезная НПР, проявляется системными реакциями, желтухой, синдромом цитолиза, в тяжелых случаях нарушениями гемостаза, энцефалопатией.

Хронический гепатит - боль, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье, увеличение долей печени, умеренный цитолиз, повышение содержания железа.

Холестаз - желтуха, повышение щелочной фосфатазы, гамма- глутаминтранспептидазы, кожный зуд.

По мнению большинства клиницистов, в развитии токсико- аллергических гепатитов определенную роль играет состояние организма больного и его иммунной системы, общий преморбидный фон. Так, нарушение функции печени снижает детоксикацию лекарственных веществ и способствует усугублению клиники токсического гепатита при действии некоторых лекарственных веществ. Клинически токсико-аллергические гепатиты лекарственного генеза довольно часто протекают по типу холестатических. Чаще их вызывают противотуберкулезные препараты, препараты фенотиазинового ряда, антибиотики, производные пиразолона типа бутадиона, гормональные препараты (табл. 13).

Диагностика гепатотоксических реакций основана в первую очередь на определение активности ферментов в сыворотке: АЛАТ, АСАТ, щелочной фосфотазы, билирубина (общего и прямого), гамма- глутаминтранспептидазы.

Любое повышение ферментов выше нормы принято считать значимым. При развитии желтухи, повышении аминотрансфераз в 2 раза и щелочной фосфотазы в 1,5 раза от верхней границы нормы необходимо отменить все препараты, за исключением жизненно важных. Определить тип поражения печени по отношению АЛАТ к щелочной фосфотазе: Я=АЛАТ/ЩФ. Холестатический тип поражения-Я<2. Ге- патоцеллюлярный тип поражения - R>5. Появление желтухи при ге- патоцеллюлярном поражении свидетельствует об угрозе жизни. Комбинированный тип поражения - 25. В случае снижении протром- бинового времени менее 50% и появлении печеночной энцефалопатии состояние пациента оценивается как тяжелое, и требуется срочная госпитализация в специализированные отделения.

Таблица 13

Лекарственные средства, вызывающие гепатотоксические реакции

Гепатит

Холестаз

Изменения

аминотрансфераз

Аллопуринол

Амоксициллин/клавулонат

Амиодарон

АСК

Амфотерицин

АСК

Бета-лактамы

Бензодиазепины

Алюминий

Г алотан

Азатиоприн

Азатиоприн

Диклофенак

Метамизол натрия

Ингибиторы бета- лактамаз

Карбамазепин

Карбамазепин

Ингибиторы МАО

Кетоконазол

Индометацин

Нейролептики

Офлоксацин

Каптоприл

Никотиновая кислота

Папаверин

Прокаинамид

ИАПФ

Пароксетин

Производные никотиновой кислоты

Ретионоиды

Препараты крови

Цитостатики

Ингибиторы Ко-А- редуктазы

Противосудорожные

средства

Противосудорожные

средства

Рифампицин

Рифампицин

Рифампицин

Серталин

Симвастатин

Вальпроат натрия

Спироналактон

НПВП

Сулиндак

Соли золота

Соли золота

Теофиллин

Прокаинамид

Йодапамид

Тетрациклины

Тиклопидин

НПВП

Трициклические

антидепрессанты

Трициклические

антидепрессанты

Фузидиевая кислота

Фибраты

Нейролептики

Цефалоспорины

Флуоксетин

Аллопуринол

Г ипогликемические пероральные средства

Хинидин

Триметоприм

Эритромицин

Дилтиазем

Тиамин

Эналаприл

Тромболитики

Лизиноприл

Противотуберкулезные

препараты

Время появления токсического гепатита не зависит от продолжительности лечения: у одних больных признаки болезни возникали после однократного приема препаратов, у других - через 6-12 мес лечения. У большинства пациентов отмена препарата ведет к клиническому выздоровлению, хотя у некоторых и после отмены препаратов клинические проявления гепатита прогрессируют. Среди ЛС, обусловливающих развитие токсического гепатита, на 1-м месте стоят туберкулостатические препараты, на долю которых приходится около 2/3 всех больных медикаментозным гепатитом. Чаще всего к развитию токсического гепатита ведут препараты второго ряда или комбинированное применение препаратов первого и второго (этионамид, пиразинамид и др.) и первого ряда (парааминосалициловая кислота - ПАСК, тубазид, фтивазид). За счет активации лизосомальной ферментной системы под влиянием туберкулостатических препаратов развивается некротическое поражение печени. Выраженность патологического процесса в печени усугубляется присоединением к токсическому фактору еще и вторичного аллергического компонента. При лечении туберкулеза особенно неблагоприятно на печень действует сочетание рифампицина с изониазидом.

Второе место по частоте осложнений среди этиологических факторов, способных вызвать токсический гепатит, занимают психофармакологические препараты, на долю которых приходится около 1/5 всех лекарственных гепатитов. Чаще всего из препаратов этой группы ток- сико-аллергический по природе медикаментозный гепатит вызывает аминазин (около 90%). О наличии аллергического компонента в механизме развития аминазинового гепатита говорит тот факт, что чаще всего этот вид гепатита развивается после повторного приема ЛС. По своему характеру аминазиновый гепатит относится к холестатическим не только за счет нарушения образования и экскреции желчи, но и дискинезии желчных путей, приводящей к застою желчи, нарушению ее оттока. Выраженной гепатотоксичностью обладает парацетамол и его метаболит, частота и степень поражения печени носит выраженный дозозависимый характер. Малые дозы парацетамола (3-14 г) в сочетании с алкоголем также могут вызвать токсический гепатит с явлениями некроза паренхимы, высокой активностью сывороточных трансаминаз и высокой летальностью. Среди других лекарственных препаратов, вызывающих токсический гепатит, следует отметить антибиотики, гормональные вещества стероидного типа, эстрогены, антабус, ТиоТЭФ и другие, на которые в общем приходится около 10% всех лекарственных гепатитов.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >