Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Математика, химия, физика arrow 2-тиобарбитуровая кислота и ее комплексы с металлами: синтез, структура и свойства

СВОЙСТВА 2-ТИОБАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

Краткая медико-биологическая характеристика

В середине прошлого века в мировой науке на стыке неорганической, координационной, металлорганической, биологической и медицинской химии, фармакологии и химии окружающей среды сформировалась самостоятельная дисциплина - бионеорганическая химия (биологическая неорганическая химия). Одними из ее важнейших задач являются изучение взаимодействия металлов с биомолекулами, направленный синтез биологически активных координационных и металлорганических соединений, изучение механизмов токсичности экзогенных соединений металлов. Эта область науки образует краеугольный камень в общем фундаменте наук о жизни - главного направления развития науки в XXI веке [17]. Большинство клеточных компонентов, в том числе белки, нуклеиновые кислоты, липиды мембран, полисахариды и метаболиты, содержат шесть хорошо известных элементов С, Н, N, О, Р, S. Но жизнь не может существовать исключительно на их основе, по крайней мере, необходимы еще более 20 элементов. Понимание роли металлов и неметаллов в функционировании биологических систем является основной задачей бионеорга- нической химии.

2-тиобарбитуровая кислота (Н2ТВА), известная под названием «тиобарбитуровая кислота», содержит в своем составе пять из шести важнейших неметаллов. Она является производным барбитуровой кислоты (рис. 1.1), в которой один из атомов кислорода замещен на атом серы.

Впервые 2-тиобарбитуровая кислота была получена Михаэлом

[19] в 1887 году, а первое ее дизамещенное производное (5,5-диэтил- 2-тиобарбитуровая кислота) синтезировано Фишером в 1904 году

[20] . Производные 2-тиобарбитуровой кислоты являются успокоительными лекарствами, которые среди общего класса депрессантов известны как тиобарбитураты [21, 22]. Специфическая активность тиобарбитуратов по сравнению с оксибарбитуратами во многом связана с более гидрофобным характером атома серы по сравнению с атомом кислорода: наличие атома серы в тиобарбитуратах повышает их растворимость в жирах, уменьшает продолжительность действия, повышает гипнотический эффект, приводит к быстрой метаболической деградации [16, 22].

Барбитуровая (а) и тиобарбитуровая (б) кислоты с нумерацией атомов

Рис. 1.1. Барбитуровая (а) и тиобарбитуровая (б) кислоты с нумерацией атомов

Интересно, что замена в соединении барбитурового цикла на 2- тиобарбитуровое может не только повышать, но и снижать антибактериальную активность. Тиобарбитураты могут быть более токсичными, чем оксибарбитураты, и наряду с этим проявлять некоторые различия в фармакокинетике. Таким образом, повышение липофиль- ности молекул за счет замены одного атома кислорода в барбитуровой кислоте на атом серы не всегда целесообразно [23].

В медицинских целях их чаще всего используют в качестве анестезирующих средств, которые вводят внутривенно или ректально

[21]. Среди тиобарбитуратов наиболее известен тиопентал натрия (смесь (7?5)-5-(1-метилбутил)-5-этил-2-тиобарбитуровой кислоты с безводным карбонатом натрия) [3, 21]. К другим важным лекарственным средствам можно отнести тиобарбитал (5,5-диэтил-2- тиобарбитуровая кислота) и тиобутабарбитал (5-(2-бутил)-5-этил-2- тиобарбитуровая кислота), применяемые в качестве антигиперти- реозного (для лечения больных с гиперфункцией щитовидной железы) и обезболивающего средств соответственно [4]. Помимо снотворных и обезболивающих свойств, тиобарбитуровые кислоты обладают противовоспалительными, антисклеротическими и бактериостатическими свойствами; они снижают кровяное давление и находят применение в лечении сахарного диабета [2, 24, 25]. Некоторые производные тиобарбитуровой кислоты ингибируют ферментативную активность вируса гепатита С (HCV) NS5B-mmHMepa3bi [26]. Некоторые из них обладают противотуберкулезной активностью [27]. Ряд производных индолов 2-тиобарбитуровой кислоты ингибирует ДНК- полимеразы r (hpol г|), которая участвует в реализации механизма устойчивости к противораковым препаратам [28]. В настоящее время активно исследуется их противораковая и противовирусная активность [4], обсуждается возможность применения липофильных тио- барбитуратов в качестве медицинских препаратов для прекращения судорог и обезболивания [29]. 2-тиобарбитуровая кислота ингибирует активность тирозиназы. Этот фермент играет разнообразные роли в организме, и усилия исследователей сосредоточены на поиске путей регулирования ее активности [30]. Комплексы переходных металлов с производными тиобарбитуровой кислоты проявляют антимикробную активность, например, против Staphylococcus aureus (грамположи- тельная бактерия) и Escherichia coli (грамотрицательная бактерия). Они лучше подавляют рост бактерий по сравнению с Н2ТВА [25].

Химия гетероциклических соединений на основе 2- тиобарбитуровой кислоты является одной из динамично развивающихся отраслей химической науки, что обусловлено практическим интересом к соответствующим веществам. Поэтому синтез новых биологически активных производных 2-тиобарбитуровой кислоты является актуальной задачей.

Особенностью молекулы 2-тиобарбитуровой кислоты является наличие нескольких нуклеофильных реакционных центров, таких как 2-тиольный и 5-СН2-центр (рис. 1.1, б), склонных к реакциям конденсации. Поэтому стратегия получения новых производных 2- тиобарбитуровой кислоты преимущественно построена на реакциях с их участием. Это позволяет расширить ассортимент веществ с потенциально полезной биологической активностью [2, 16, 31, 32].

2-тиобарбитуровая кислота особенно широко используется благодаря присущей ей реакционной способности по отношению к веществам с карбонильными группами (альдегидами, кетонами), хотя она также взаимодействует с кислотами, эфирами, сахарами и пиримидиновыми соединениями. Особенно частое упоминание о Н2ТВА в научной литературе главным образом обязано ее использованию в качестве реагента для определения малонового диальдегида, который получается в результате перекисного окисления липидов [33-35]. Эти анализы играют важную роль при лечении пациентов в случае окислительного стресса [35], а также применяются для других целей, например для определения уровня окисления жирных кислот и масел при хранении различных пищевых продуктов [36]. Определение окислительного статуса жиров и жиросодержащих компонентов (жиров и кормов) с образованием окрашенного комплекса MDA • Н2ТВА (MDA = малондиальдегид) часто проводится при 100 °С в присутствии трихлоруксусной кислоты. По его концентрации, установленной методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или спектрофотометрии (^макс = 532 нм), находят значения так называемого тиобарбитуратного числа (ТБА-числа). Установлено, что образование 2-тиобарбитуратных комплексов Cu(II) и Fe(III), при их содержании близком к найденным в живых системах, мешает спектрофотометрическому и флуоресцентному определению MDA [37]. В настоящее время существует растущая потребность в дальнейшей разработке методологии аналитического определения 2-тиобарбитуровой кислоты и тиобарбитуратов в целом для клинических, фармакологических, производственных, а также био-аналитических целей [22].

 
Посмотреть оригинал
Если Вы заметили ошибку в тексте выделите слово и нажмите Shift + Enter
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >
 

Популярные страницы