Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Медицина arrow Современные вопросы клинической фармакологии

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ, И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ИХ ВЫБОРУ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

Сахарный диабет (СД) — заболевание, которое характеризуется повышением уровня сахара в крови (гипергликемией) натощак и после приема пищи, глюкозурией (выделением глюкозы с мочой) вследствие недостаточности инсулина (абсолютной или относительной), что приводит к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нервной системы (нейропатии) и патологическим изменениям в различных органах и тканях.

Клинические проявления СД: сухость во рту, полифагия (повышенный аппетит), жажда, полиурия (выделение большого количества мочи), снижение веса, сонливость, слабость, склонность к инфекции, возможен зуд кожи.

Сахарный диабет диагностируют при определении уровня глюкозы натощак (более 6,1 ммоль/л) или с помощью проведения теста на толерантность к глюкозе (до и через 2 ч после приема 75 г глюкозы), кроме того, определяют глюкозурию. Для диагностики кетоацидоза используют анализ мочи на кетоновые тела.

Выделяют два типа сахарного диабета (табл. 9.1).

Таблица 9.1

Типы сахарного диабета

Признак

Сахарный диабет 1-го типа

Сахарный диабет 2-го типа

Доля пациентов

5-10%

90-95%

Причина

развития

Нарушение выработки инсулина р-клетками поджелудочной железы (абсолютная недостаточность инсулина)

Снижение эффективности действия инсулина на уровне клеток-мишеней (инсули- норезистентность) и нарушение секреции инсулина (относительная недостаточность инсулина)

Возраст начала заболевания

Молодой

После 40 лет

Начало

заболевания

Острое, склонность к кетоацидозу

Постепенное

Масса тела

Сниженная

Избыточная (ожирение)

Признак

Сахарный диабет 1-го типа

Сахарный диабет 2-го типа

Сопутствующая

патология

Артериальная гипертония, нарушение липидного обмена, ишемическая болезнь сердца

Лечение

Только инсулин

Пероральные сахароснижающие препараты, при необходимости — инсулин

Для лечения СД используют сахароснижающие лекарственные средства: пероральные сахароснижающие средства и препараты инсулина.

Пероральные сахароснижающие средства

В настоящее время для лечения СД 2-го типа применяются следующие группы пероральных сахароснижающих средств (табл. 9.2).

Таблица 9.2

Основные группы пероральных сахароснижающих препаратов

1. Препараты сульфонилмочевины: глибенкламид — глимепирид; гликвидон —глипизид; гликлазид

4. Прандиальные регуляторы глюкозы (глиниды): репаглинид; натеглинид

2. Бигуаниды: метформин

5. Тиазолидиндионы (глитазоны, сенситай- зеры инсулина): пиоглитазон; розиглитазон

3. Ингибиторы альфа-глюкозидазы: акарбоза

6. Инкретиномиметики: эксенатид; ситаглиптин

Все пероральные сахароснижающие средства противопоказаны при СД 1-го типа. Кроме того, пероральные сахароснижающие средства не применяются в период беременности, лактации, хирургических вмешательств, тяжелых инфекций, травм, при кетоацидозе, выраженном нарушении функции печени и почек (пациенты с СД 2-го типа в это время должны получать инсулин).

Препараты сульфонилмочевины

Фармакодинамика. Стимулируют выработку инсулина поджелудочной железой. Мишенью препаратов сульфонилмочевины являются АТФ-чувствительные калиевые (АТФ К+) каналы, которые играют ключевую роль в секреции инсулина в ответ на действие глюкозы. Кроме (3-клеток поджелудочной железы, АТФ К+-каналы обнаружены в других тканях: миокард, мышцы, нейроны мозга. С действием на эти каналы связаны некоторые нежелательные лекарственные реакции препаратов сульфонилмочевины (особенно сердечно-сосудистые). Выделяют селективные (действуют только на АТФ К+-каналы поджелудочной железы) и неселективные производные сульфонил- мочевины. Наиболее селективными являются гликлазид и глиме- пирид.

Показания к назначению. Препараты сульфонилмочевины назначаются при СД 2-го типа с преобладанием недостатка выработки инсулина (пациентам без ожирения).

Нежелательные лекарственные реакции:

  • 1. Гипогликемия (проявления — слабость, тахикардия, дрожь, холодный пот, бледность, чувство голода, беспокойство, агрессивность, судороги вплоть до комы).
  • 2. Прибавка массы тела.
  • 3. Неблагоприятное действие неселективных препаратов сульфонилмочевины на сердечно-сосудистую систему.

Лекарственные взаимодействия. Усиливают гипогликемическое действие: салицилаты, бутадион, противотуберкулезные препараты, левомицетин, тетрациклиновые антибиотики, ингибиторы МАО, (3-адреноблокаторы. Ослабляют гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины: оральные контрацептивы, аминазин, симпатомиметики, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, препараты, содержащие никотиновую кислоту.

Краткая характеристика отдельных препаратов сульфонилмочевины представлена в табл. 9.3.

Таблица 9.3

Характеристика отдельных препаратов сульфонилмочевины

Название ПСМ (основные коммерческие названия)

Длительность действия, ч

Кратность приема, раз в день

Суточная доза, мг

Примечание

Глибенкламид

16-24

1-2

2,5-20

Глибенкламид

микронизиро-

ванный

16-24

1-2

1,75-14

Большая эффективность при меньших дозах (на 30-40%), меньший риск гипогликемии) по сравнению с обычным глибенк- ламидом

Гликлазид

10-12

2

80-320

Дополнительное положительное действие на реологию крови, липидный обмен, оксидативный стресс, функцию эндотелия, можно применять при патологии почек, селективный. МВ — медленное высвобождение

Гликлазид МВ

24

1

30-120

Гликвидон

8-12

1-3

30-120

Можно применять при патологии почек (выводится в основном через ЖКТ)

Название ПСМ (основные коммерческие названия)

Длительность действия, ч

Кратность приема, раз в день

Суточная доза, мг

Примечание

Глимепирид

24

1

1-8

Селективный

Глипизид

16-24

1-2

2,5-30

Глипизид-6/75

24

1

5-20

GITS (ГИТС) — гастроинтестинальная терапевтическая система продленного действия

Бигуаниды

Единственный представитель — метформин.

Фармакодинамика. Снижает периферическую инсулинорезистен- тность, то есть улучшает утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани. Кроме того, снижает продукцию глюкозы печенью, замедляет всасывание глюкозы в кишечнике. Имеет дополнительные эффекты — снижает уровень липидов крови, снижает аппетит и массу тела.

Фармакокинетика. Относительно медленно всасывается в ЖКТ. Биодоступность 50—60%. Максимальное насыщение препаратом происходит при дозе 3 г, при назначении в больших дозах — накапливается в кишечнике. В связи с этим назначение больших доз нецелесообразно. Полное выведение препарата происходит за 8—19 ч почками.

Показания к назначению. СД 2-го типа с преобладанием инсули- норезистентности (у пациентов с избыточной массой тела).

Нежелательные лекарственные реакции. Диспепсия (глюкоза накапливается к кишечнике и усиливает процессы брожения), при этом может снижаться всасывание витамина В12 и фолиевой кислоты. Лактоацидоз (накопление в крови молочной кислоты) — самое опасное осложнение. Гипогликемии встречаются очень редко, так как препарат не увеличивает секрецию инсулина.

Кроме общих для всех пероральных сахароснижающих средств противопоказаний (см. выше), назначение метформина противопоказано при нарушении функции почек (так как выводится почками), гипоксии любой этиологии (сердечная, дыхательная недостаточность, анемия, инфекционные заболевания), которая усугубляет риск лак- татацидоза, алкоголизме (алкоголь повышает уровень лактата).

Лекарственные взаимодействия. Салицилаты и препараты сульфо- нилмочевины усиливают действие бигуанидов.

Дозы и применение. Метформин следует принимать вместе с пищей, запивать стаканом воды. Начальная доза 500 мг 1 раз в день перед сном.

Эффект начинается через 3—5 дней. Максимальная суточная доза 2500—3000 мг/сутки в 2—4 приема. Длительность действия — 8—12 ч.

Ингибиторы а-глюкозидаз

Единственный представитель — акарбоза.

Фармакодинамика. Конкурентно ингибирует ферменты (кишечные а-глюкозидазы), которые участвуют в переваривании углеводов. Это замедляет расщепление и всасывание глюкозы. Всасывание других питательных веществ не нарушается. Благодаря выведению ряда углеводов масса тела может снижаться. Не стимулирует секрецию инсулина.

Показания к назначению. Наиболее эффективна при недавно выявленном СД 2-го типа с невысокими цифрами гликемии или в дополнение к препаратам сульфонилмочевины или метформину, или при постпрандиальной гипергликемии (повышении уровня глюкозы крови после еды).

Нежелательные лекарственные реакции. Метеоризм, диспепсия, диарея, что связано с накоплением глюкозы в кишечнике и активизацией процессов брожения.

Кроме общих для всех пероральных сахароснижающих препаратов противопоказаний (см. выше), назначение акарбозы противопоказано при заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Дозы и применение. Начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки перед сном или в начале приема пищи. Максимальная суточная доза до 300 (и даже 600) мг в три приема с каждым приемом пищи в начале еды или перед едой. Длительность действия 6—8 ч.

Прандиальные регуляторы гликемии (глиниды)

Основные представители: репаглинид и натеглинид.

Фармако динамика. Механизм действия схож с препаратами сульфонилмочевины, подобно им стимулируют секрецию инсулина в поджелудочной железе. В отличие от препаратов сульфонилмочевины начинают действовать очень быстро, но недолго. При приеме до еды препараты вызывают быстро наступающую и непродолжительную (в пределах 15 мин.) секрецию инсулина (табл. 9.4).

Показания к назначению. СД 2-го типа с признаками недостаточной секреции инсулина (у пациентов без ожирения).

Нежелательные лекарственные реакции, противопоказания сходны с препаратами сульфонилмочевины.

Тиазолидиндионы (глитазоны, сенситайзеры инсулина)

Основные представители: пиоглитазон и розиглитазон (табл. 9.5).

Фармакодинамика. Повышают чувствительность тканей к инсулину (снижают инсулинорезистентность) за счет того, что повышают транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. Кроме того, снижают выработку глюкозы печенью, улучшают обмен липидов.

Таблица 9.4

Краткая характеристика прандиальных регуляторов гликемии

глинидов)

Название

(основные

коммерческие

названия)

Период

полувыведе-

ния

Способ

выведения

Суточная доза, мг

Кратность приема, один раз в день

Длительность

действия,

ч

Примечание

Репаглинид

48 мин.

С желчью

0,5-16

3-4, перед каждым приемом пищи

3-4

Можно применять при патологии почек

Натеглинид

1,4ч

С мочой

120-480

3-4

Таблица 9.5

Краткая характеристика тиазолидиндионов (глитазонов)

Название (основные коммерческие названия)

Суточная доза (мг)

Кратность приема (один раз в день)

Длительность действия, ч

Пиоглитазон

15-45

1 (независимо от приема пищи)

16-24

Розиглитазон

2-8

1-2 (независимо от приема пищи)

12-24

Показания к назначению. СД 2-го типа с преобладанием инсули- норезистентности.

Нежелательные лекарственные реакции. Возможно увеличение массы тела, отеки на ногах (за счет задержки жидкости), анемия (ге- модилюция в связи с задержкой жидкости), повышение уровня печеночных ферментов.

Кроме общих для всех пероральных сахароснижающих препаратов противопоказаний (см. выше), назначение глитазонов противопоказано при выраженной патологии печени (возможна гепатотоксич- ность) и тяжелой сердечной недостаточности.

Инкретиномиметики

Основные представители: эксенатид, ситаглиптин. Новый класс сахароснижающих средств. Увеличиваютсодержание в крови инкретинов — гормонов, секретируемых некоторыми клетками тонкого кишечника в ответ на прием пищи, и стимулирующих секрецию инсулина.

Препараты инсулина

Инсулин — гормон белковой природы с сахароснижающим и анаболическим действием, вырабатывается (3-клетками поджелудочной железы. Это единственный гормон, который снижает уровень глюкозы в крови.

Инсулины применяются только парентерально, так как при приеме внутрь инсулин теряет свою активность.

Существует два режима секреции инсулина поджелудочной железой.

  • 1. Базальная секреция — постоянно со скоростью 1 ед./ч (24 ед./сутки).
  • 2. Быстрая — в ответ на прием пищи.

По длительности действия препараты инсулина разделяются на:

  • • препараты короткого и ультракороткого действия (имитируют секрецию инсулина в ответ на стимуляцию — прием пищи);
  • • среднего и длительного действия (имитируют базальную секрецию);
  • • комбинированные препараты (сочетают оба действия).

В зависимости от происхождения инсулины бывают:

  • животного происхождения (свиные);
  • • препараты инсулина человека (полусинтетические — получают из свиного методом ферментативной трансформации; ДНК-реком- бинантные (генно-инженерные));
  • • препараты выбора — человеческие генно-инженерные инсулины. Показания к назначению инсулина:
    • 1. СД 1 - го типа (пожизненно).
    • 2. СД 2-го типа (по определенным показаниям): кетоацидоз, диабетическая кома, тяжелые заболевания, инфекции, хирургические вмешательства, беременность, лактация, неэффективность других методов лечения.

Подбор дозы инсулина проводится индивидуально и в большинстве случаев у больных СД 1 -го типа составляет 0,4— 1,0 ед./сутки. Нежелательные эффекты инсулинотерапии:

  • • гипогликемия (проявления: чувство голода, потливость, сердцебиение, бледность, потеря сознания, судороги). Причиной могут быть неправильно рассчитанная доза, физическая нагрузка, прием алкоголя. Лечение: прием глюкозы внутрь (сладкое питье, еда), при потере сознания — внутривенное введение 40—60 мл 40% глюкозы или 1 мг глюкагона;
  • • увеличение массы тела;
  • • местные и аллергические реакции, липодистрофия в местах частого введения инсулина при введении человеческих инсулинов наблюдаются очень редко;
  • • инсулинорезистентность из-за образования антител.

Инсулины короткого действия (инсулин растворимый). Начало действия — через 15—30 мин после введения. Пик действия — через 2—4 ч, длительность —8 ч. Вводятся за 20—30 мин до приема пищи. Только эти препараты можно вводить внутривенно в неотложных ситуациях. Так, при диабетическом кетоацидозе, гипергликемической кетоацидотической коме вводится инсулин короткого действия (растворимый) внутривенно со скоростью инфузии примерно 6 ед./ч.

Инсулины ультракороткого действия — ДНК-рекомбинантные аналоги инсулина человека — инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин. Начало действия через 15 мин после подкожного введения, максимальное действие через 0,5—2 ч, длительность действия — 3—4 ч. Эти препараты вводят непосредственно перед приемом еды.

Инсулины средней продолжительности действия (инсулин-изофан, инсулин-цинк). Начало действия — через 1,5—2 ч при подкожном введении, пик действия — через 6—12 ч, продолжительность действия — 18—20 ч. Для того чтобы увеличить продолжительность действия, к ним добавляют специальные адъюванты (протамин или цинк).

Генно-инженерные аналоги человеческого инсулина длительного действия — инсулин гларгин и инсулин детемир. Их основное качество — беспиковый базальный профиль, который воспроизводит физиологическую базальную секрецию инсулина в течение суток после однократного введения.

Препараты инсулина комбинированного действия. Это фиксированные комбинации инсулина короткого (или ультракороткого) и среднего действия в определенном соотношении. Гипогликемический эффект начинается через 30 мин, максимально развивается через 2—8 ч, длительность действия — 18—20 ч. Вводятся, как правило, 2 раза в сутки перед завтраком и ужином. Преимущество — удобство применения. Недостаток — фиксированное соотношение компонентов и отсутствие инъекции короткого инсулина перед обедом не позволяют свободно варьировать диету в течение дня.

Контроль эффективности и безопасности инсулинотерапии.

Инсулинотерапия проводится под контролем содержания глюкозы в крови и моче. Используются специальные тест-полоски для визуального определения или глюкометры с соответствующими полосками. В идеале необходимо измерять уровень сахара крови несколько раз в день (цель — поддержание гликемии в пределах 4—6,5 ммоль/л до и < 9 ммоль/л после приема пищи). Критерий длительной компенсации СД — гликозилированный гемоглобин (цель — поддержание на уровне < 6,5%).

 
Посмотреть оригинал
Если Вы заметили ошибку в тексте выделите слово и нажмите Shift + Enter
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >
 

Популярные страницы