Участие половых гормонов в патофизиологических процессах

В связи со сходным механизмом регулирующего влияния, патологию ЦНС и эндокринной системы большинство исследователей рассматривает как патологию единой функциональной нейроэндокринной системы, отражающей различные сигналы внешней и внутренней среды (Акмаев И.Г., Калимуллина Л.Б., 1993; Гриневич В.В. и др., 2004; Лекомцева Е.В., 2006).

Деятельность половых желез регулируется высшими структурами головного мозга — медиобазальными отделами височных и лобных долей, МК и гиппокампом через лимбическую систему и ретикулярную формацию ствола мозга. Возникновение аномальной активности в нейрональной деятельности (преимущественно эпилептиформного генеза — 78,5% случаев) сопровождается нарушением интегративных связей, обеспечивающих нормальное функционирование нейроэндокринной системы. Формируются новые, отсутствующие в норме отношения, что ведет к нарушению регуляции мозгом деятельности гонад. Изменение гормональной активности последних играет, в свою очередь, определенную роль в поломке механизмов, обеспечивающих нормальный гомеостаз мозга и оптимальный уровень реактивности нервной системы (Карлов В.А., Власов П.Н., 1997; Рыбникова Е.А. и др., 1999; Темин П.А., Никанорова М.Ю., 1999).

Получено значительное число данных, свидетельствующих о наличии у клеток головного мозга большого количества рецепторов к стероидным гормонам, в связи с чем, мозг рассматривается как их орган- мишень (Акмаев И.Г, Калимуллина Л.Б., 1993; Меньшикова Н.С. и др., 2007; Резников А.Г., 2004; Рыжавский Б.Я., 2009; Ситникова Е.Ю. и др., 2011). Эстрогеновые рецепторы выявлены экспериментальным путем во множестве подкорковых образований, локализованных преимущественно в отделах лимбической системы мозга (преоптическая область гипоталамуса, гиппокамп и его проводящие пути, прозрачная перегородка, ядра МК, поясная извилина) (Karceski S. et al., 2005; Mikkonen К., Tauboll E., 2005), являющихся анатомическим субстратом вегетативных и эмоциональных реакций (Сметник В.П., Ильина Э.М., 2013), что подтверждает тесную взаимосвязь нервной и эндокринной систем на лимбико-гипоталамическом уровне.

Таким образом, среди структур, реагирующих на изменение гормонального фона, выделяют две наиболее важные, потенциально эпилептогенные области - МК и гиппокамп (Авякан Г.Н. и др., 2002).

В экспериментах на животных - крысах линии Wistar с помощью морфологических и электрофизиологических методов впервые были выявлены стероидзависимые зоны МК, включающиеся в деятельность нейроэндокринной регуляции репродуктивных процессов. К числу элементов нейроэндокринной системы относится СОа МК мозга. Нейроны СОа реагируют на уровни половых стероидов изменением своей функциональной активности (Акмаев И.Г., Калимуллина Л.Б., 1993; Хисматуллина З.Р., 2009).

Вне зависимости от пола и возраста крыс показано, что местом локализации эстрогенконцентрирующих нейронов наряду с другими немногочисленными образованиями, является СОа и СОр (Sar М., Stumpf W.E., 1973).

Существуют данные о способности прогестерона и эстрогенов проникать через гематоэнцефалический барьер (Айламазян Э.К. и др., 2009; Krause D. et al., 2006) и дополнительно синтезироваться в мозге

(Schumacher M. et al., 2012), а так же данные об их влиянии на функциональные свойства нейронов мозга за счет взаимодействия с их специфическими цитозольными рецепторами для эстрогенов (Wolfe А., Wu S., 2012) и прогестерона (Quadros Р. et al., 2007) и с внецитозольными рецепторами для эстрогенов (Finocchi С., Ferrari М., 2011) и для прогестерона (Finocchi С., Ferrari М, 2011; Kelley В., Mermelstein et al., 2011).

В литературе последних лет подчеркивается, что эстрогены оказывают многогранное влияние на взаимодействие различных нейромедиаторных систем между собой (Бабичев В.Н., 2005; McEwen B.S., 2002; Toran-Allerand C.D. et al., 1999). Эстрадиол ингибирует ГАМК и потенцирует глутаматергическую трансмиссию, тем самым, увеличивая скорость деполяризации (Persad V., 2004).

Такое множественное влияние эстрогенов на медиаторную нейропередачу позволяет предполагать их участие в патофизиологических механизмах целого ряда когнитивных и психических расстройств (Amin Z., Epperson C.N., 2005; Sherwin В., 2005).

Экспериментальные исследования (Silveira D.C. et al., 2000) на животных показали, что эпилептоидный очаг в МК может активировать нейроны в медиальной преоптической области, вентролатеральной части вентромедиальной области и премамиллярных ядрах гипоталамуса — областях, которые специфически вовлечены в репродуктивную нейроэндокринную функцию (Адамян Л.В. и др., 2009). Эстрадиол вызывает гиперполяризацию нейронов в медиальной амигдале и нейронов аркуатной области гипоталамуса, а также пластичность ГАМК- синапсов (Parducz A., Garcia-Segura L.M., 1993).

Действие эстрогенов в тканях-мишенях может быть разделено на: 1) геномное, опосредуемое внутриклеточными рецепторами эстрогенов и их влиянием на экспрессию генов; 2) негеномное, основанное на взаимоотношении рецепторов эстрогенов с вторичными посредниками и ионными каналами (Genazzani A.R. et al., 2007). Такое условное деление эффектов стероидных гормонов основано на принципе временных параметров этих влияний: медленно начинающиеся и длительные эффекты относят к геномным, а быстро запускающиеся и кратковременные - к негеномным (Selye Н., 1941).

Для реализации геномных эффектов в мозгу имеются два основных ядерных рецептора: эстрадиоловый рецептор a (ER а) и эстрадиоловый рецептор Р (ER Р), которые обнаружены практически во всех структурах мозга и по-разному распределены в головном мозге (Бабичев В.Н., 2005).

Суть геномного механизма в том, что активизированный гормон- рецепторный комплекс перемещается в ядро, оказывая влияние на регулирование транскрипции генов, которые играют роль в процессах апоптоза, аксональной регенерации и синаптогенеза (Singh et al., 2006).

Негеномное действие эстрадиола на нейроны осуществляются через мембранные рецепторы, которые модулируют функции рецепторов нейромедиаторов (Beyer С. et al., 2003).

Bruse McEwen (2002) в условиях доклинических исследований продемонстрировал зависимость между синаптогенезом в нейронах гиппокампа и колебанием уровня эстрадиола в крови в течение эстрального цикла у крыс, что свидетельствует о нейропротективном действии эстрогенов (Казакова С.Б., 2009).

Нейропротективные эффекты эстрогенов часто проявляются за счет влияния на холинергические, катехоламинергические нейроны и серотонинергические пути различных мозговых структур, а также через глиальные клетки и гематоэнцефалический барьер (Бабичев В.Н., 2005).

Эстрадиол оказывает модулирующее влияние на нейрональную возбудимость, меняя пластические свойства терминалей аксонов (например, увеличивают нейрональную пластичность) (Mermelstein P.G., 2009). Под действием эстрадиола происходит изменение К+-тока через постсинаптическую мембрану нейронов миндалевидного комплекса и потенцирование АМРА-рецепторов в СА1-пирамидных клетках гиппокампа (РЭа) (Morissette М. et al., 2008). Эстрадиол вызывает гиперполяризацию нейронов в медиальной амигдале и нейронов аркуатной области гипоталамуса, а также пластичность ГАМК-синапсов (Parducz A. et al., 1993).

Взаимодействие геномных и негеномных механизмов определяет многообразие и широкий спектр воздействия половых стероидов на основные функции головного мозга (Mermelstein P.G., 2009; Kanda N., Watanabe S., 2003).

Прогестерон и его непосредственный метаболит 5 а- дигидропрогестерон, два естественных прогестина которые связываются с ядерными прогестероновыми рецепторами (Scharfman Н.Е., MacLusky

N.J., 2006). Есть две формы рецепторов прогестерона - PR-А и PR-В. Они идентичны друг другу за исключением того, что PR-В дополнительно содержат 164 аминокислоты на N-конце (Scharfman Н.Е., MacLusky N.J., 2006). Рецепторы прогестерона широко экспрессируется по всему мозгу и могут быть обнаружены в каждом типе нервных клеток (Brinton R.D. et al., 2008). Рецепторы прогестерона часто локализуются с рецепторами эстрогенов, и эстроген может быть необходимо для экспрессии рецепторов прогестерона в некоторых областях мозга (Martin V.T., Behbehani М., 2006). Прогестерон может проявлять синергический или антагонистический эффект по отношению к эстрогену (Attali G. et al., 1997; Becker J.B., Rudick C.N., 1999).

Таким образом, COa наряду с другими немногочисленными структурами мозга является местом локализации эстрогенконцентрирующих нейронов. Исходя из литературных данных, эстрогены оказывают многогранное влияние на взаимодействие различных нейромедиаторных систем между собой, что позволяет предполагать их участие в патофизиологических механизмах целого ряда когнитивных и психических расстройств, в том числе в эпилептогенезе.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >