Влияние половых гормонов на электрическую активность головного мозга

В настоящее время научный интерес представляет изучение электроэнцефалографических особенностей функционального состояния мозга в зависимости от гормонального профиля, так как изучение взаимосвязи гормонального спектра и биоэлектрической активности мозга позволяет выйти на новый уровень патогенетической коррекции пароксизмальной активности и определить ведущие клиникопатогенетические механизмы участия МК в центральной регуляции нейроэндокринной функции (Лекомцева Е.В., 2006).

Для МК характерна специфическая форма электрической активности: на медленную (2-6 имп/с) активность накладываются вспышки высокоамплитудной (200-250 мкВ и даже 2-3 мВ) активности с частотой 12-20 и до 35-55 имп/с. Параметры этой активности сходны у животных различных видов (кошка, собака, крыса, обезьяна) (Delgado

J.M.R. et al., 1970; Domino E.F., Ueki S., 1960; Eidelberg E., Neer H.M., 1964; MacLean P.D., Delgado J.M.R., 1953 и др.).

Впервые на взрывную активность МК обратили внимание P.D. MacLean и J.M.R. Delgado (1953), регистрируя спонтанную электрическую активность от этого образования у кошек и обезьян (Ильюченок Р.Ю., Гилинский М.А, 1981)

Возможно, способностью МК генерировать высокоамплитудные колебания объясняется его участие в генезе судорожных разрядов. Известно, что судорожный порог МК в 2-3 раза ниже, чем других структур (Алликметс Л.Х., 1964; Steriade M.D., 1964). При этом судорожный порог в вентральной части МК ниже, чем в дорсальной. При раздражении последней части МК судорожные разряды регистрируются только после окончания стимуляции, при раздражении вентрального отдела они возникают в первые же секунды стимуляции (Kreindler А., Steriade М., 1964).

Абсансы представляют собой стереотипные генерализованные судороги с высокоспецифичными поведенческими проявлениями и электрофизиологическими паттернами (Меерен Х.К.М. и др., 2004). Абсансы характеризуются молниеносным, без предвестников, нарушением сознания, продолжающимся обычно от 5 до 20 сек. (Зенков Л.Р., 2002).

ЭЭГ — метод оценки функционального состояния мозга, основанный на регистрации его электрических потенциалов. ЭЭГ отражает суммарную активность нервных элементов мозга, проявляющуюся в возникновении синаптических электрических потенциалов (Боголюбов В.М., 2010).

Основным диагностическим признаком абсансной эпилепсии являются комплексы «спайк-волна» частотой 3 Гц на электроэнцефалограмме. Спайк (перевод с англ, «spike» - острие) - это потенциал, имеющий острую форму. При стандартных режимах записи ЭЭГ длительность его 20-70 мс. Амплитуда, как правило, превосходит амплитуду фоновой активности и может достигать сотен или даже тысяч микровольт. Спайки часто группируются, образуя феномен, носящий название «множественные спайки». Острая волна отличается от спайка большей длительностью - 70-200 мс. Острые волны и спайки комбинируются с медленными волнами, образуя комплексы - спайк-волна (Дзяк Л.А. и др., 2001).

Спайковые потенциалы возникают в момент достижения мембраной нейрона некоторого критического уровня деполяризации, при котором наступает электрический «пробой» мембраны и начинается самоподдерживающийся процесс распространения возбуждения в нервном волокне (Зенков Л.Р., 2004). Повышенная тенденция к деполяризации эпилептогенных нейронов обусловлена их так называемой сверхчувствительностью, к которой приводят повреждения в мембране или метаболизме нейрона; нарушением регуляции концентрации экстраклеточных ионов и (или) трансмиттеров, определяющим их дисбаланс и, следовательно, к облегчению возбудимости; склонностью нейронных сетей к облегчению возбудимости вследствие дефицита ингибиторных влияний (Фаттахова А.Х. и др., 2005; Bate L., Gardiner R.M., 1999).

Характерными особенностями пик-волновых разрядов (spike- wave discharges, SWD) являются их высокая амплитуда (порядка 50-125 мВ), спонтанность, генерализованность, небольшая длительность (порядка 1-2 мс) (Зенков Л.Р., 2004; Destexhe A., Sejnowski T.J., 2001; Kostopoulos G.K., 2000; Meeren Н. et al., 2005, Steriade M., 2003).

В экспериментах с животными было показано, что пароксизмы абсанс эпилепсии генерируются в системе кортико-таламо-кортикальных нейрональных связей (Зенков Л.Р., 2004; Destexhe A., Sejnowski T.J., 2001; Kostopoulos G.K., 2000; Meeren М. et ah, 2004, 2005; Steriade M., 2003) и затем широко генерализуются по мозгу (Midzyanovskaya I.S., 2006).

В результате многолетних электрофизиологических и фармакологических исследований, показано, что SWD у крыс линии WAG/Rij состоят из элементов, характерных для SWD человека. Это свидетельствует об аналогичных проявлениях судорожной активности у данной генетической модели и у пациентов с абсанс-эпилепсией (Ситникова Е.Ю. и др., 2011; Coenen A., van Luijtelaar G., 2003). Однако отличие состоит в различной частоте спайков внутри SWD: 7-11 Гц у крыс линии WAG/Rij и 3 Гц у человека, что вероятно обусловлено отличиями в морфологической организации таламокортикальных и кортикоталамических связей. В настоящее время считается, что послеспайковая ингибиторная волна опосредуется ГАМКергическими механизмами таламических релейных клеток. Это доказано, по крайней мере, по отношению к грызунам (Avoli М. et al., 2001).

Репродуктивные стероиды имеют нейроактивные свойства, которые модулируют нейронную возбудимость путем нарушения ионной проницаемости мембран нейронов с последующим изменением их биоэлектрической активности, а также с помощью изменения внутриклеточного нейронального метаболизма (Herzog A.G., 2008; Pierson R.C. et al., 2005) и участвуют в механизмах формирования SWD у крыс линии WAG/Rij (Толмачева Е.А., 2006).

Стероидные гормоны оказывают влияние на электрическую активность нейронов, регулируя транскрипцию белков ионных каналов и рецепторов нейромедиаторов или модулируя активность ионных каналов через вторичные мембранные мессенджеры (Del Rio-Portilla I. et al., 1997; Ferrari M. et al., 1995; Guivarc’h D. et al., 1995; Inoue Y., Sperelakis N., 1991; Tan M., Tan U., 2001).

Установлено, что половые стероидные гормоны — эстрогены (главным образом эстрадиол, эстрон, эстриол), прогестерон, тестостерон — по-разному влияют на порог электросудорожной готовности головного мозга (Крыжановский Г.Н., Глебов Р.Н., 1984; Wang Q., 2000).

ГАМКергические тормозные системы рассматриваются как один из основных механизмов препятствия переходу мозга на эпилептический режим работы. Важнейшая роль здесь принадлежит неспецифическим лимбико-ретикулярным структурам, содержащим на всех уровнях ядра с активными тормозными механизмами и ГАМК-чувствительными рецепторами.

Эстрадиол оказывает непосредственное влияние на процессы возбуждения мембраны ГАМК-рецептора типа А (ГАМКд). Когда эстрадиол связывается с распознавательным сайтом ГАМКА-рецептора, он нарушает его хлоридную проводимость, вследствие чего ГАМК- потенцированное ингибирование рецептора становится менее эффективным (Morrell M.J., 1999), вследствие чего наблюдается снижение судорожного порога; снижает синтез ГАМК, влияя на его скорость через аминодекарбоксилазу; блокирует синтез ГАМК-рецепторов, ингибируя РНК (Булак М., 2005; Herzog A.G. et al., 2001; Jette N., Morell M.J., 2005; Morrell M.J., 2002).

Таким образом, эстрадиол ингибирует ГАМКергическую и потенцирует глутаматергическую трансмиссию в ЦНС (Якупова Л.П. и др., 1999), в результате чего повышается метаболизм медиаторов нейронов и преобладают процессы возбуждения над тормозными процессами (увеличивая скорость деполяризации) (Якупова Л.П. и др., 1999; Mikkonen К, Tauboll Е., 2005; Persad V. et al., 2004).

Эпилептический припадок вызывает увеличение содержания эндорфинов, ГАМК и серотонина, изменение синтеза гормонов (Авякан Г.Н. и др., 2002; Булак М., 2005; Karceski S. et al., 2005; Seo S-H., Lee J-T., 2010).

Нейроактивный стероид - аллопрегнанолон (метаболит прогестерона) - является мощным модулятором функции ГАМК- рецепторов (Vezzani A. et al., 1999). Таким образом, теоретически, введение прогестерона, дигидропрогестерона, или аллопрегнанолона может приводить к модулирующим эффектам либо путем активации рецепторов прогестерона, либо, оказывая

непосредственное агонистическое действие на ГАМКА-рецепторы, а также антагонистическое - на рецепторы глутамата, т.е. уменьшают его активность (Vezzani A. et al., 1999; Weiland N.G. et al., 1993). Это может привести к увеличению ингибиторного и уменьшению возбуждающего эффекта в головном мозге, соответственно.

Итак, прогестерон и его продукты обмена в качестве аллостерических рецепторных антагонистов или обратных агонистов воздействуют на ГАМКа- рецепторный комплекс. Это способствует повышению частоты и продолжительности открывания ионных каналов с помощью ГАМК -опосредованной проводимости хлоридов (Steiger A. et al., 1993). Следовательно, прогестерон, напротив, активируя ГАМК- рецепторы, повышает электросудорожный порог; повышает синтез ГАМК, влияя на его скорость через аминодекарбоксилазу; снимает возбуждение, обусловленное глутаматом; повышает синтез ГАМК- рецепторов, активируя РНК (Булак М., 2005; Herzog A.G. et al., 2001; Jette N., Morell M.J., 2005; Morrell M.J., 2002).

Таким образом, прогестины проявляют себя как антиконвульсанты, а эстрогены - как проконвульсанты, что во многом объясняется модулированием ГАМКА-рецепторов (Concas A. et al., 1999; Luhmann H.N. et al., 1995). Это указывают на тесную взаимосвязь между овариальной гормональной системой и ГАМКергической системой в механизмах развития судорожных состояний (Филатова Ю.Б. и др., 2012).

Также динамика электросудорожного порога отмечена у взрослых лабораторных животных при физиологическом колебании концентрации женских половых гормонов. Судорожный порог снижался в период эструса, возрастал в период проэструса и был максимальным в период диэструса. Электросудорожный порог зависел также от циркадных ритмов: был минимален ночью, максимален днем (Bazyan A.S., van Luijtelaar G., 2013; Mikkonen K., Tauboll Е., 2005) Проконвульсивное действие эстрогенов более выражено у молодых, чем у взрослых, животных (Timiras P.S., Hill H.F., 1980). Это различие связывают с зависимым от возраста уменьшением количества рецепторов коры большого мозга либо снижением связывающей способности рецепторов эстрадиола у взрослых (Зенков Л.Р., 2003).

Прогестерон уменьшает нейрональный метаболизм и скорость деполяризации: в период диэструса, когда отмечается самый низкий уровень эстрогенов, порог электрошоковых судорог повышается. Прогестерон увеличивает порог электросудорожной готовности, подавляет возникновение эпилептической активности, вызванной киндлингом, фокальным повреждением, вызывает седативный и анестетический эффекты у крыс (Fountain N.B. et al., 1998; Wang Q., 2000).

Еще в 1941 г. Г. Селье (Selye Н., 1941) доказал

противосудорожные свойства прогестерона: внутриперитонеальное введение прогестерона предотвращало судороги, вызванные пентилентетразолом, а у животных, не получавших предварительно прогестерон, развивались припадки и отек легких. Протективные свойства прогестерона при системном применении подтверждены как в эксперименте (Herzog A.G., 1986), так и в клинических условиях (Власов П.Н., 2005; Карлов В.А., 2004; Herzog A.G., 1999; Mikkonen К., Tauboll Е., 2005). Прогестерон хорошо проникает через ГЭБ и обнаруживается уже через 1 мин в тканях мозга после внутривенного введения (Айламазян Э.К. и др., 2007), быстро и значительно повышая порог электрошоковых судорог (Karceski S. et al., 2005).

Кроме того, М.Е. Родес с коллегами в 2004 году выявили, что дериваты прогестерона, не имеющие гормональной активности, такие как аллопрегнанолон (allopregnanolone, 3alpha,5alpha- Tetrahydroprogesterone), оказывают в десятки раз более выраженное противосудорожное действие (Rhodes М.Е. et al., 2004).

Для того чтобы выяснить, действительно ли зависит регулирующий эффект прогестерона от его преобразования в аллопрегненалон, был изучен эффект финастерида (ингибитора 5 а- редуктазы) на индуцированное прогестероном увеличение SWD. Доза прогестерона увеличила количество SWD в течение первого часа после инъекции. Финастерид сам по себе не оказывал влияния на количество SWD в течение 24 ч после его введения. Однако предварительная обработка крыс финастеридом заблокировала повышение SWD, вызванное прогестероном. Это указывает на то, что действие прогестерона опосредовано через его нейроактивный метаболит аллопрегнанолон за счет укрепления активности ГАМКа - рецептора (van Luijtelaar G. et al., 2003).

В настоящее время установлено, что в основе эпилептических припадков лежит триггерный механизм, носителем которого является группа нейронов, обладающих особыми патофизиологическими свойствами. Это так называемые эпилептические нейроны, совокупность которых составляет эпилептический очаг. Основной патофизиологической чертой эпилептического нейрона являются пароксизмальный деполяризационный сдвиг мембранного потенциала, повышенная тенденция к деполяризации (Карлов В.А., 2010).

В эпилептизации нейрона придается значение, как изменениям собственных клеточных характеристик, так и синаптической трансмиссии, а также внесинаптическим процессам (Clark S., Wilson W., 1997).

Электрическая активность нейрона отражает его функциональную активность по переработке и передаче информации. Следовательно, суммарная ЭЭГ также в преформированном виде отражает функциональную активность уже громадных популяций нервных клеток, т.е., иначе говоря, функциональную активность мозга (Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 2013).

Суммируя накопленные факты, можно заключить, что половые гормоны играют важную роль не только в регуляции репродуктивной системы. Они также принимают участие в функциональной деятельности головного мозга, влияя на нейрональную активность его отдельных областей, и осуществляют тесную взаимосвязь между нервной и эндокринной системами, что является важным как в норме, так и при изучении патологии организмов.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >