Цитокины и их клеточные рецепторы

Цитокины — это небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 кДа), действующие аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно на клетки, расположенные вблизи. Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул обычно происходят кратковременно и жестко регулируются. К настоящему времени идентифицировано уже более ста различных цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Цитокины воздействуют на клетку, связываясь со специфическими рецепторами на цитоплазматической мембране и вызывая этим каскадную реакцию, ведущую к индукции, усилению или подавлению активности ряда регулируемых ими генов.

К цитокинам относятся интерлейкины (ИЛ), обозначаемые сейчас номерами от 1 до 18 (ИЛ-1—ИЛ-18), интерфероны (ИФ), колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы некроза опухолей (ФИО), факторы роста (ФР) и хемокины (хемотаксические цитокины) (табл. 4.1).

Таблица 4.1

Наиболее известные группы цитокинов_

Название

Сокращенное название

Примеры

Интерлейкины

ИЛ

ИЛ-1, ИЛ-2 и т.д.

Интерфероны

ИФ

ИФа, ИФр, ИФу

Факторы некроза опухолей

ФНО

ФНОа, ФНОр

Факторы роста

ФР

ФРН, ФРЭ

Колониестимулирующие факторы

КСФ

М-КСФ, Г-КСФ, ГМ-КСФ

Хемокины

RANTES, МСР-1, М1Р-1а

Примечание. ФРН — фактор раста нервов; ФРЭ — фактор роста эпидермиса;

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; М-КСФ —

макрофагальный колониестимулирующий фактор; Г-КСФ — пирующий фактор.

гранулоцитарный колониестиму-

Цитокины, по крайней мере in vitro, проявляют многообразные активности; примером может служить ИЛ-6, эффекты которого очень разнообразны (рис. 4.6).

Для цитокинов характерен сложный сетевой характер функционирования, при котором продукция одного из них влияет на образование или проявление активности ряда других. In vivo отдельная клетка организма редко становится мишенью какого-либо одного цитокина. Гораздо чаще отдельные цитокины служат как бы буквами некоего алфавита, образующими целое цитокиновое «слово», и реакция клетки возникает в результате воздействия на ее поверхность именно такого «слова».

В. Функциональная активность интерлейкина-6

Рис. 4.В. Функциональная активность интерлейкина-6

Цитокины и их рецепторы подразделяются на ряд семейств. Между индивидуальными цитокинами или их группами существует лишь небольшое сходство на уровне ДНК и аминокислотной последовательности, но они распределяются по гомологии на несколько больших семейств. Из них наиболее значительны три семейства: первое состоит из не менее чем 15 а-интерферонов (ИФа), второе — из более чем 50 хемокинов и третье включает цитокины, которые связываются с рецепторами для ФИО. Гораздо легче, однако, сгруппировать цитокины не по функциям, а по характеру трехмерной структуры (по конформации и аминокислотной последовательности) их клеточных цитокиновых рецепторов. Наиболее крупное семейство цитокиновых рецепторов характеризуется наличием в составе молекул внеклеточных участков с гомологичной последовательностью длиной примерно 200 аминокислотных остатков. К этому суперсемейству относятся рецепторы к ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, гранулоцитарному колониестимулирующему фактору (Г-КСФ) и гра- нулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ). В него же входят рецепторы для гуморальных факторов, действующих преимущественно вне иммунной системы, — гормона роста и пролактина. Второе по величине семейство объединяет рецепторы к интерферонам всех типов, а также рецепторы к ИЛ-1а, ИЛ-1р и макрофагальному колониестимулирующему фактору (М-КСФ). Это семейство входит как составная часть в суперсемейство имму- ноглобулин-подобных молекул. Цитокиновые рецепторы третьего семейства связывают ФНОа и ФНОр, лимфотоксин и ряд родственных цитокинов, в том числе фактор роста нервов (ФРН). К этому же рецепторному семейству относится молекула Fas (CD95), связывание которой с лигандом FasL служит сигналом клеточной гибели.

Большинство цитокиновых рецепторов — это мембранные гликопротеины первого типа, состоящие из единственного трансмембранного домена. Однако действительно функциональные рецепторы, как правило, состоят из двух или большего числа субъединиц, которые могут иметь одинаковую структуру даже у различных по специфичности рецепторных комплексов. Обычно рецептор содержит «частную» высокую специфичную субъединицу, способную связывать определенный цитокин, и «общую» субъединицу, которая встречается в рецепторах для других цитокинов. Например, рецепторный комплекс для ИЛ-2 состоит из трех субъединиц (а, р и у).

В то же время благодаря дифференциальной экспрессии частных рецепторных субъединиц каждый цитокин обладает уникальной активностью в отношении клеток определенного типа. Все хемокины связываются рецепторами отдельного класса, объединенными на основе их уникальной структуры под общим названием «семь трансмембранных гликопротеинов». Некоторые из них настолько специфичны, что связывают только один определенный хемокин, тогда как другие обладают сродством к ряду хемокинов.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >