Меню
Главная
Авторизация/Регистрация
 
Главная arrow Медицина arrow Вестник новых медицинских технологий, №1 март

ТЕХНОЛОГИЯ САМОЭМУЛЬГИРУЮЩИХСЯ СИСТЕМ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Около 40% новых химических соединений обладают признаками низкой растворимости в воде и низкой биодоступиости. Самоэмульгирующиеся композиции показали способность увеличивать биодоступность гидрофобных лекарственных веществ. Самоэмульгирующиеся композиции принадлежат к липидным формам, и их размер варьируется от 100 нм в случае самоэмульгирующихся систем доставки лекарственных веществ, до менее чем 50 нм в случае самом и кроу мул ьгирую- щихся систем доставки лекарственных веществ. В общем случае самоэмульгирующиеся композиции представляют собой изотропные смеси масел, поверхностно-активных веществ и ко- поверхностно-активных веществ, которые спонтанно эмульгируются в водной среде при условии слабого перемешивания. Обычно самоэмульгирующиеся композиции представлены жидкостями, которыми наполняют мягкие желатиновые капсулы. Однако, данная лекарственная форма имеет ряд недостатков, особенно в процессе производства. В связи с этим, актуально применение методики солидификации жидких или полутвердых компонентов самоэмульгирующиеся композиции и превращение их в порошки для приготовления твердых лекарственных форм.

В этой статье представлены основные понятия, классификация липидных форм, вспомогательные вещества для приготовления самоэмульгирующихся композиций, методики солидификации, этапы разработки самоэмульгирующихся композиций, оценка показателей качества жидких и твердых самоэмульгирующихся композиций, подходы к разработке лекарственных форм на основе самоэмульгирующихся композиций, а так же обзор лекарственных веществ, представленных па рынке в форме самоэмульгирующихся композиций.

Большинство новых химических соединений (около 40%) имеют низкую растворимость в воде и, как следствие, низкую биодоступность. Самоэмульгирующиеся композиции (self-emulsifying formulations - SELF) - это класс липидных систем доставки лекарственных веществ (/1В), включающих масло, одно или более поверхностно-активное вещество (ПАВ) и косурфактант, которые спонтанно эмульгируются до образования эмульсии или микроэмульсии типа масло- в-воде при слабом перемешивании в среде желудочно- кишечного тракта (ЖКТ). Данные системы показали большую перспективу в увеличении растворимости и биодоступности плохорастворимых в воде ЛВ [7].

При разработке любой лекарственной формы (ЛФ) ЛВ, а особенно для форм, включающих функциональные вспомогательные вещества (ВВ), важно иметь представление о физико-химических и биофармацевтических свойствах ЛВ. В случае липидных систем доставки ЛВ, выбор липидных

ВВ и типа системы доставки ЛВ во многом определяется свойствами ЛВ.

Чтобы охарактеризовать и оценить липидные системы доставки ЛВ, в 2000 г. профессор С. Pouton опубликовал Классификационную систему липидных форм (Lipid Formulation Classification System), представленную в табл. 1 [2].

Таблица 1

Классификационная система липидных форм

Тип

Композиция

Диснергируемость в водной среде

I

100% масла (глицериды, растительные масла, частичные глицериды)

Не диспергируемый

II

Смесь масел и нерастворимых в воде ПАВ

Грубая эмульсия

III

Смесь масел, растворимых в воде ПАВ и сорастворителей

ША: обычная эмульсия ШВ: микроэмульсия

IV

Растворимые в воде ПАВ и сорастворители (без добавления масел)

Мицеллярный

раствор

Согласно определению самоэмульгирующихся систем, к вспомогательным веществам, использующимся в технологии SELF, относятся:

  • 1. Масла: растительные, полусинтетические, синтетические;
  • 2. ПАВ: диспергируемые в воде, нерастворимые в воде;
  • 3. Сорастворители и ко-ПАВ.

В общем случае, к факторам, влияющим на выбор конкретных ВВ для SELF, относятся:

  • • Регуляторные аспекты - раздражение, токсичность, опыт использования;
  • • Растворяющая способность;
  • • Смешиваемость;
  • • Морфологическое состояние при комнатной температуре (точка плавления);
  • • Самодиспергируемость и роль в стимулировании самодиспергирования SELF;
  • • Перевариваемость и доля переваренных продуктов;
  • • Совместимость с капсулами;
  • • Чистота, химическая стабильность;
  • • Стоимость ВВ.

Традиционное приготовление SELF включает растворение ЛВ в маслах и их смешивание с подходящими солюбилизирующими веществами. Однако SELF обычно представляют собой жидкости, что приводит к некоторым затруднениям и недостаткам, например, высокая стоимость производства, низкая стабильность и транспортабельность, низкое содержание ЛВ и небольшой выбор ЛФ. Так же высокое содержание (30-60%) ПАВ в композиции может вызывать раздражение ЖКТ. Для решения вышеуказанных проблем активно изучаются твердые самоэмулигирующиеся системы доставки АВ (S-SEDDS) в качестве альтернативного подхода. Такие системы подразумевают солидификацию жидких самоэмульгирующихся веществ и превращение их в порошки или наночастицы с целью разработки различных твердых ЛФ (самоэмульгирующиеся таблетки, пеллеты [1] и др.). Таким образом, S-SEDDS сочетают достоинства SELF (увеличение растворимости и биодоступности) с достоинствами твердых ЛФ (низкие за траты при производстве, удобство процесса контроля, высокая стабильность и воспроизводимость, более высокий комплаенс пациентов) [9].

Техника солидификации для превращения жидких или полутвердых самоэмульгирующихся систем доставки в твердые самоэмулыирющиеся системы включает:

  • • Наполнение капсул жидкими или полутвердыми SEDDS и самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарственных веществ (SMEDDS). Наполнение капсул является наииростейшей и самой распространенной технологией капсулирования жидких или полутвердых SEDDS и SMEDDS для перорального введения.
  • • Распылительная сушка. Главным образом, эта методика включает приготовление состава путем смешения масел, ПАВ, ЛВ, твердых носителей, и солюбилизацию смеси перед распылительной сушкой. Солюбилизированная жидкая форма далее распыляется. Капли вносятся в распылительную камеру, где испаряемая фаза (в т.ч. вода, содержащаяся в эмульсии) выпаривается, формируя сухие частицы при контролируемой температуре и условиях обтекания воздушным потоком. Такие частицы могут быть далее включены в таблетки или капсулы. Форсунка, температура, наиболее подходящий характер воздушного потока и дизайн распылительной камеры выбираются с учетом характеристик сушки продукта и специфики порошка.
  • • Адсорбция на твердых носителях. Свободно текучие порошки могут быть получены из жидких SEDDS и SMEDDS путем адсорбции на твердых носителях. Процесс адсорбции прост и включает только добавление жидкой формы к твердому носителю и смешивание в смесителе. Полученный порошок может быть далее непосредственно включен в капсулы, или же смешан с подходящими ВВ для прессования таблеток. Значительным преимуществом техники адсорбции является высокая однородность дозирования. SEDDS и SMEDDS могут быть адсорбированы в высокой степени (более 70%) на подходящих носителях. Твердые носители могут быть микропористыми неорганическими веществами, коллоидными неорганическими адсорбентами с большой поверхностью, кросс- сшитыми полимерами или паиочастицами, например, силикагель, силикаты, трисиликат мапгая, синтетический алюмометасиликат мапгия, гидроксид мапшя, тальк, кросповидон, кросс-сшитая иатрий-карбоксиметил целлюлоза и кросс- сшитый полиметилметакрилат.
  • • Гранулирование из расплава. Гранулирование из расплава - это процесс, в котором агломерат порошка получается путем добавления связующего вещества, которое плавится или размягчается при относительно низких температурах. Как одностадийная операция, гранулирование из расплава обладает несколькими достоинствами в сравнении с обычной влажной грануляцией, так как добавление жидкости и последующее высушивание фазы отсутствуют. Более того, это так же хорошая альтернатива использованию растворителя. Основными параметрами, которые контролируют процесс гранулирования, являются скорость лопасти, время смешивания, размер частиц связующего вещества и его вязкость. Процесс гранулирования из расплава обычно используется для адсорбции SEDDS и SMEDDS на твердых нейтральных носителях (в основном, силикагель или алюмометасиликат магния).
  • • Экструзия из расплава или экструзия сферонизаци- ей. Экструзия из расплава - эго процесс, свободный от растворителя, который обеспечивает высокое включение ЛВ (60%), так же как однородность дозирования. Экструзия - эго процесс преобразования исходного материала с пластичными свойствами в продукт одинаковой формы и плотности, путем пропускания через головку при определенной температуре, потоке вещества и условий давления. Размер отверстия экструдера будет определять приблизительный размер полученных сфероидов. Процесс экструзии - сферонизации обычно используется в фармацевтической промышленности для создания сфероидов однородного размера (ггеллет) [1].
  • • Технологии суперкритических флюидов. Могут использоваться для липидов как покрытие частиц ЛВ, гак и для получения твердых дисперсий. По экологическим соображениям, предпочтительным суггеркритическим флюидом является диоксид углерода. Примеры использования методики включают: форма глицерил тримиристата (Dynasan 114) и ВВ Gelucire 50/02 с контролируемым высвобождением; увеличение биодоступности карбамазепина с использованием витамина Е TPGS и Gelucire 44/14 [4].

Основные этапы разработки систем включают в себя:

1. Изучение растворимости АВ во ВВ. На первом этапе проводится скрининг ВВ, использующихся для разработки SEDDS и SMEDDS. С этой целью определяется растворимость ЛВ в таких группах ВВ, как вододиспергируемые ПАВ, водонерастворимые ПАВ, масляггая фаза и сораствоТаблица 2

Визуальная оценка эффективности самомикроэмульгирования

Степень

Дисперсность

Время

самомикроэмульгирования

(мин)

I

Быстро образующаяся микроэмульсия, бесцветная или слегка голубоватая по внешнему виду

<1

II

Быстро образующаяся, чуть менее прозрачная эмульсия, имеющая голубовато-белый внешний вид

<2

III

Яркая белая эмульсия (похожая на молоко по внешнему виду)

<3

IV

Неяркая серовато-белая эмульсия со слегка масляным внешним видом, которая медленно эмульгируется

>3

V

Плохое или минимальное эмульгирование с большими масляными каплями, присутствующими на поверхности

>3

ригели посредством метода перенасыщения или изучение растворимости по ГФ XII. Например, перенасыщенные растворы фенофибрата в различных БВ готовились растворением избытка фенофибрата (0,5 г) в 1 г ВВ. Полученную смесь немедленно встряхивали на вихревой мешалке в течение 5 минут. Перенасыщенный раствор оставляли для установления равновесия при комнатной температуре в роторном шейкере при 100 об/мин на 72 часа.

Затем перенасыщенные растворы центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 минут для разделения нерас- творившегося ЛВ и верхнего слоя. Аликвоты верхнего слоя отбирали микропипеткой и разбавляли. Концентрацию ЛВ в растворе определяли методом ВЭЖХ.

ВВ, использующиеся для SELF, должны обладать максимальной расворимостью для ЛВ с целью обеспечения максимальной солюбилизации ЛВ и для предотвращения преципитации Л В в просвете кишечника [5].

2. Построение троичных или псевдотроичных фазовых диаграмм. Построение фазовых диаграмм (ФД) масла, ПАВ и ко-ПАВ или сорастворителя, и воды проводится посредством метода титрования [4]. Потенциальные комбинации ЛВ и ВВ выбирают на основании результатов растворимости ЛВ во ВВ. Соотношения ПАВ к ко-ПАВ или сорастворителю могут варьироваться или оставаться постоянными (например, 6:1, 4:1, 2:1, 1:1 и др.). Обычно варьируется количество одного из компонентов системы, а соотношение ПАВ к ко- ПАВ или сорастворителю остается постоянным. Соотношение масла к ПАВ (или смеси ПАВ и ко-ПАВ или сорастворителя) варьируется от 9:1 до 1:9 с увеличением на 10%. К заданному количеству смеси (5-95% по массе) добавляют воду (от 95 до 5% по массе) капля за каплей при постоянном перемешивании [11].

Другим вариантом является приготовление 11 смесей масляной фазы и ПАВ в соотношениях от 10:0 до 0:10 по массе. Смеси перемешивают до гомогенного состояния, используя вихревой смеситель, при комнатной температуре до получения жидких масляных смесей. Воду добавляют капля за каплей с помощью пипетки в каждую из смесей. Во время титрования, образцы энергично встряхивают достаточное количество времени для гомогенизации и визуально оценивают на темном фоне, просвечивая образцы светом. Концентрацию воды, при которой происходит переход от помутнения к прозрачности и наоборо т, получают из измерения массы [6].

Одну часть полученного пре-концентрата SEDDS или SMEDDS разбавляют деионизированной водой (1:20). После

установления равновесия отмечают время самоэмульгиро- вания (самомикроэмульгирования), дисперсность, внешний вид и текучесть, и распределяют в соответствии с классификацией, представленной в табл. 2 [7].

Основным принципом ФД является нанесение различных фаз (эмульсия или микроэмульсия), которые получаются при добавлении воды капля за каплей к смеси при перемешивании. Различные фазы, формирующиеся под действием фактора разведения водой, представлены ниже:

  • • Эмульсия - определяется как белая дисперсия;
  • • Микроэмульсия - определяется как прозрачная дисперсия;
  • • Гелеобразная зона - соответствует наличию фазы жидких кристаллов;
  • • Нестабильная зона - характеризуется фазовым разделением при прекращении перемешивания.

ФД строятся сначала без ЛВ с целью определения поведения определенных комбинаций ВВ в водной среде. ФД определяет объем воды, необходимый для образования определенной фазы, что обычно экстраполируется на определение соотношения ВВ в индивидуальном SELF для воспроизведения данной фазы in vivo.

ФД позволяют определить предел эмульгирования, который относится к минимальному количеству ПАВ, необходимому для достижения эмульгирования при большом разбавлении [2].

  • 3. Приготовление SEDDS или SMEDDS сАВ. На основании ФД выбирается оптимальное соотношение ВВ - масляной фазы и ПАВ, при котором достигается наибольшая зона микроэмульсии. Например, приготовление SMEDDS с эксеместаном включает следующее: определенное количество эксеместана добавляют в масляную фазу при постоянном перемешивании. Систему ПАВ готовят отдельно путем смешивания выбранных ПАВ и ко-ПАВ в определенных соотношениях. Масляный раствор, содержащий эксеме- сган, добавляют к раствору ПАВ при постоянном перемешивании. Перемешивание продолжается до образования гомогенной смеси. Смесь выдерживают при 25 °С, затем 1 г пре-концентрата SMEDDS наполняют в твердые желатиновые капсулы размера 00 для теста «Растворение» и изучения стабильности [7].
  • 4. Оценка показателей качества SEDDS и SMEDDS.
  • • Влияние разведения и pH водной фазы на троичные и псевдотроичные ФД выбранной системы.

Разведение и pH оказывают значительное влияние на фазовое разделение спонтанно эмульгирующихся систем. В связи с этим полученные SEDDS или SMEDDS с ЛВ разбавляют в 20 и в 100 раз различными разбавителями (например, деионизированной водой, 0,1 N НС1 и фосфатным буфером). Разведенные микроэмульсии выдерживают 8 часов при комнатной температуре и наблюдают любые признаки фазового разделения или осаждения ЛВ.

• Определение размера частиц.

SEDDS или SMEDDS (1 мл) разводят 20 мл деионизированной воды при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. Распределение размера частиц и электрокинетиче- ский потенциал полученных микроэмульсий определяют с помощью динамического светового рассеяния. Размер частиц отмечают после установления равновесия.

Стабильность эмульсии напрямую связана с величиной заряда поверхности. Электрокинетический потенциал разведенных SEDDS или SMEDDS измеряют, используя Malven Zetasizer 3000HS. SEDDS или SMEDDS разбавляют дистилированной водой 1:20 по объему и перемешивают 1

минуту на магнитной мешалке.

• Трансмиссионная электронная микроскопия.

Трансмиссионный электронный микроскоп используется в качестве инструмента визуализации наблюдения морфологии капель. Например, SMEDDS эксеместана разводили водой (1:100), и каплю разбавленной микроэмульсии непосредственно наносили на пленочную решетку для наблюдения морфологии [7].

• Изучение термодинамической стабильности.

Задачей термодинамической стабильности является

оценка фазового разделения и влияния изменения температуры па SEDDS или SMEDDS. Например, SMEDDS эксеместана разводили деионизированной водой (1:20) и центрифугировали при 15000 об/мин в течение 15 минут, визуально оценивали образцы по фазовому разделению. Образцы, не показавшие признаков разделения после центрифугирования, подвергали циклу замораживания и оттаивания. Для этого разводили SMEDDS эксеместана деионизированной водой (1:20) и проводили два цикла замораживания и оттаивания между -20°С и +25°С с выдерживанием при каждой температуре не менее 4 часов [7].

• Измерение плотности (мутности).

Используется для определения эффективности само-

эмульгирования путем установления достигла ли дисперсия равновесия быстро и в воспроизводимое время. Нефелотур- бидиметрическое определение используется для контроля роста эмульгирования. Фиксированное количество SEDDS или SMEDDS добавляется к определенному количеству подходящей среды (0.1 N соляная кислота) под действием постоянного перемешивания (50 об/мин) на магнитной мешалке при температуре окружающей среды, и увеличение плотности (помутнения) измеряется с помощью турбидиметра [8].

• Определение вязкости

SEDDS и SMEDDS обычно применяют в форме мягких и твердых желатиновых капсул. В связи с этим SEDDS и SMEDDS должны легко заполняться в капсулы и ,следовательно, не быть слишком вязкими. Реологические свойства эмульсий и микроэмульсий определяют с помощью вискозиметра Брукфильда. Это позволяет определить тип эмульсии: вода-в-масле (в/м) или масло-в-воде (м/в). Если система имеет низкую вязкость, эго свидетельствует о типе м/в, если высокую - о типе в/м [8].

• Показатель преломления и коэффициент пропускания.

Показатель преломления и коэффициент пропускания подтверждают прозрачность системы. Показатель преломления измеряют при помощи рефрактометра, помещая каплю раствора на кассету и сравнивая с водой (1,333). Коэффициент пропускания системы измеряют при определенной длине волны, используя УФ-спекгрофотометр, сохраняя дистилированную воду в качестве раствора сравнения. Система должна иметь показатель преломления, близкий к показателю преломления воды (1,333) и коэффициент пропускания более 99% [8].

• Изучение профиля высвобождения in vitro.

Проводится для понимания высвобождения ЛВ из

SEDDS или SMEDDS. Когда SEDDS или SMEDDS «встречаются» с водной средой, ЛВ существует в системе в различных формах, включая свободную молекулярную форму, смешанную в мицеллах или капли микроэмульсии.

  • 5. Характеристика S-SEDDS.
  • • Сканирующая электронная микроскопия. Характеризует морфологические признаки S-SEDDS.
  • • Дифференциальная сканирующая калориметрия.

Характеризует термо-химические свойства S-SEDDS.

  • • Рентгеновская дифракция порошков. Определяет физическое состояние ЛВ, ВВ, S-SEDDS и физической смеси выше перечисленного.
  • • Изученные стабильности. Для оценки химической и физической стабильности S-SEDDS, их помещают в стеклянный светозащитный флакон при определенной температуре и влажности на 3 месяца. После данного срока проверяют такие параметры, как размер частиц, содержание ЛВ, процент высвобождения, используя методы, описанные выше [10].

Основные лекарственные формы и области применения дозированных (форм SEDDS и SMEDDS:

  • 1. Сухие эмульсии: Сухие эмульсии - это порошки, из которых эмульсия спонтанно образуется in vivo или помещенная в водный раствор. Сухие эмульсии могут быть удобными для дальнейшего приготовления таблеток или капсул. Композиции сухих эмульсий обычно получают из эмульсий типа масло-в-воде, содержащих твердый носитель (лактозу, мальтодекстрин, и др.) в водной фазе, путем роторного испарения, сублимационной сушки или распылительной сушки.
  • 2. Самоэмульгирующиеся капсулы. После приема капсул, содержащих жидкие SELF, образуются капельки микроэмульсии и затем диспергируются в ЖКТ, чтобы достичь участков всасывания. Кроме жидкого наполнения, жидкие самоэмульгирующиеся вещества так же могут помещаться в капсулы в твердом или полутвердом состоянии, полученном благодаря добавлению твердых носителей (адсорбентов, полимеров и др.).
  • 3. Самоэмульгирующиеся таблетки с пролонгированным или регулируемым действием. Сочетание липидов и ПАВ показало большой потенциал в приготовлении само- эмульгирующихся таблеток, которые широко изучаются. Чтобы значительно уменьшить количество затвердевающих ВВ, необходимых для преобразования SEDDS или SMEDDS в S-SEDDS, гелеобразные самоэмульгирующиеся системы доставки были разработаны Patil и соавторами. В их исследовании, коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) выбрали как гелеобразующее вещество для маслосодержащих систем, которые имели двойное назначение уменьшения количества необходимых затвердевающих ВВ и способствующих замедлению высвобождения ЛВ.

Новым достижением в исследовании самоэмульги- рующихся таблеток являются самоэмульгирующиеся таблетки с осмотическим насосом, где элементарная осмотическая система выбрана в качестве носителя. Данная система имеет устойчивые концентрации в плазме крови и контролируемую скорость высвобождения.

  • 4. Самоэмульгирующиеся пеллеты с пролонгирован- ным/регулируемым действием. Пеллеты, как многоэлементная дозированная форма, обладают многими преимуществами перед традиционными твердыми дозированными формами, такими как приспособляемость при производстве, снижая внутрисубъектную и междусубъектную вариабельность профилей плазмы и минимизируя желудочно-кишечное раздражение без снижения биодоступности ЛВ [1]. Таким образом, сочетать достоинства пеллет с достоинствами SELF в самоэмульгирующихся пеллетах представляет большой интерес.
  • 5. Самоэмульгирующиеся твердые дисперсные системы. Несмотря на то, что твердые дисперсии могут повысить скорость растворения и биодоступность плохо растворимых в воде ЛВ, существуют некоторые производственные трудноТаблица 3

Примеры фармацевтических продуктов

Название

Лекарственное

вещество

Лекарственная

форма

Фирма-

производитель

Показания

Neoral®

Циклоспорин

A/I

Мягкие желатиновые капсулы

Novartis

Иммуносупрессор

Norvir®

Ритонавир

Мягкие

желатиновые

капсулы

Abbott Laboratories

Средство для лечения ВИЧ- инфекции

Fortovase®

Саквинавир

Мягкие

желатиновые

капсулы

Hoffmann-La Roche inc.

Средство для лечения ВИЧ- инфекции

Agenerase®

Ампренавир

Мягкие

желатиновые

капсулы

Glaxo Smith- kline

Средство для лечения ВИЧ- инфекции

Convulex®

Вальпроевая

кислота

Мягкие

желатиновые

капсулы

Pharmacia

Прогивоэпи-

лептическое

средство

Lipirex®

Фенофибрат

Твердые желатиновые капсулы

Genus

Гииолипиде-

мическое

средство

Sandimmune®

Циклоспорин

A/II

Мягкие

желатиновые

капсулы

Novartis

Иммуносупрессор

Targretin®

Бексаротен

Мягкие

желатиновые

капсулы

Ligand

Противоопухолевое

средсгво

Rocaltrol®

Кальцитриол

Мягкие

желатиновые

капсулы

Roche

Регулятор

кальция

Gengraf®

Циклоспорин

А/П1

Твердые

желатиновые

капсулы

Abbott Laboratories

Иммуносупрессор

сти и сложности стабильности. Serajuddin обратил внимание на то, что данные трудности можно преодолеть с помощью использования самоэмульгирующихся ВВ. Эти ВВ обладают потенциалом повышать дальнейшую абсорбцию плохо растворимых в воде ЛВ как ранее использованные твердые дисперсии с полиэтиленгликолем, а также могут напрямую включаться в твердые желатиновые капсулы в расплавленном состоянии, таким образом избегая прежние требования размола и гомогенизации перед наполнением.

  • 6. Самоэмульгирующиеся гранулы. В попытке преобразовать SELF в твердую форму с минимальным количеством затвердевающих ВВ, Patil и Paradkar изучали включение SELF в микроканалы пористых гранул полистирола (РРВ), используя методику упаривания растворителя. РРВ с комплексом внутренних пористых структур обычно изготавливают кополимеризацией стирола и дивинил бензол а. Они инертны, устойчивы в широком диапазоне pH и к критическим условиям температуры и влажности. Это исследование заключило, что РРВ являются потенциальными носителями для затвердевания SELF с достаточно высоким соотношением SELF к РРВ, необходимым для получения твердой формы. Геометрические характеристики, такие как размер гранулы и строение поры РРВ, оказались способными регулировать эффективность включения и высвобождение ЛВ in vitro из SELF, включенных в РРВ.
  • 7. Самоэмульгирующиеся микросферы с пролонгированным действием. С ZTO в качестве масляной фазы, You и соавторы приготовили твердые самоэмульгирующиеся микросферы с пролонгированным действием, используя технологию сферической кристаллизации. Характер высвобождения ZTO может контролироваться соотношением гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата-сукцината к Aerosil 200 в композиции. Профили концентрации в плаз- ме-время были получены после орального введения таких микросфер кроликам, с биодоступностью 135,6% по сравнению с традиционными жидкими SEDDS.
  • 8. Самоэмульгирующиеся наночастицы. Технология наночастиц удобна для изготовления самоэмулыирующих- ся наночастиц. Впрыскивание растворителя - эго одна из этих технологий. В данной методике липид, ПАВ и /1В расплавляются вместе и впрыскиваются капельным способом в перемешивающийся антирастворитель. Полученные само- эмулыирующиеся наночастицы затем фильтруются и высушиваются. Данные попытки привели к получению наночастиц (около 100 нм) с высокой эффективностью включения ЛВ (около 74%).
  • 9. Самоэмульгирующиеся суппозитории. Некоторые исследователи доказали, что S-SEDDS могут увеличить не только желудочно-кишечную абсорбцию, но также ректальную и вагинальную абсорбцию. Глицирризин, который при оральном пути введения с трудом достигает терапевтических плазменных концентраций, может успешно достигнуть терапевтического уровня при хронических печеночных заболеваниях с помощью как вагинальных, так и ректальных самоэмульгирующихся суппозиториев. Композиция включает глицирризин и смесь С6-С18 эфиров жирных кислот глице- рола и С6-С18 эфиров жирных кислот макрогола.
  • 10. Самоэмульгирующиеся имплантаты. Исследования в области самоэмульгирующихся имплантатов значительно повысили пользу и применение S-SEDDS. Как пример, 1, 3-бис (2-хлорэтил)-1 -нитрозомочевина (кармустин) - это химиотерапевтическое вещество, использующееся для лечения злокачественной опухоли головного мозга. Однако, его эффективности препятствовал короткий период полувыведения. Для улучшения стабильности самоэмульгирующиеся имплантаты разрабатывались с использованием трибутирата, Cremophor RH 40 (полиоксил 40 гидрогенизи- рованное касторовое масло) и Labrafil 1944 (полигликоли- зированный глицерид).

Loomis создал кополимеры, имеющие биорассавы- вающийся участок, гидрофильный участок и как минимум две кросс-сшитые функциональные группы на полимерной цепочке. Такие кополимеры проявляют самоэмульгирующиеся свойства без использования эмульгатора. Эти кополимеры можно использовать как хорошие уплотнители в имплантируемых протезах [9].

Лекарственные средства на основе SEDDS и SMEDDS, представленные на фармацевтическом рынке. Решающим моментом для разработки оральных форм плохорастворимых веществ на основе липидов и ПАВ явилось представление на рынке циклоспорина А в лекарственной форме на липидной основе. Циклоспорин А - это иммуносупрессор, использующийся в хроническом лечении пациентов при трансплантации органов для подавления отторжения трансплантата и в лечении тяжелых форм ревматического артрита и псориаза.

Сильнодействующее ЛВ саквинавир, ингибирующее протеазу ВИЧ, было включено в SEDDS. ЛВ присутствует на рынке как в форме твердых желатиновых капсул (Ипвира- за), содержащих саквинавир с добавлением микрокристаллической целлюлозы, повидона КЗО, натрия крахмал гли- колята, талька и магния стеарата; так и в форме мягких желатиновых капсул (Фортоваза), содержащих саквинавир в растворе среднецепочечных моно- и диглицеридов, повидона и dl-a-токоферола.

Ритонавир (Норвир) представлен в мягких желатиновых капсулах, включающих олеиновую кислоту, этанол, полиоксил 35 касторового масла, титана диоксид, окись железа и бутилированный гидрокситолуол (FDA 2006).

Сандиммун и Сандиммун Неорал - это, пожалуй, наиболее известные примеры представленных на рынке систем на основе липидов и ПАВ. Циклоспорин был представлен в 1981 году в Европе в самоэмульгируюгцейся форме (Сандиммун), содержащей Labrafil М 1944 CS, оливковое масло и этанол. Эта система диспергируется при разведении водой в полидисперсную макроэмульсию масло-вводе. В 1994 была представлена новая самомикроэмульги- рующаяся форма (Сандиммун Неорал), которая спонтанно эмульгируется с образованием микроэмульсии с размером частиц менее 100 нм. Данная система содержит Cremophor RH 40, глицериды кукурузного масла, пропиленгликоль и этанол [3]. Примеры фармацевтических продуктов представлены в табл. 3.

Таким образом, анализ исследований по изучению методик получения самоэмульгируклцихся систем, их свойств, а также потенциальных и практических особенностей применения, показал перспективность технологии SELF для увеличения растворимости и биодоступности плохо растворимых в воде ЛВ, причем особенно актуальной показала себя технология S-SEDDS как альтернатива жидких SELF. SELF позволяют снизить затраты при производстве, повысить стабильность и комплаенс для пациентов. Наряду с этим SELF помогают избежать раздражения в ЖКТ, а также достичь контролируемого высвобождения ЛВ.

Литература

  • 1. Алексеев К.В., Тихонова Н.В., Блынская Е.В., Алексеев В.К., Уваров Н.А., Карбушева ЕЛО. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением на основе пеллет. // Фармация. 2012. №4. С. 51-54.
  • 2. Developing lipid based formulations for oral bioavailability enhancement // Formulation guidelines. Version (2) 2010.
  • 3. Fatouros D.G., Karpf D.M., Nielsen F.S., Mullertz A. Clinical Studies with Oral Lipid Based Formulations of Poorly Soluble Compounds // Therapeutics And Clinical Risk Management. 2007. Vuol. 3. №4. C. 591-604.
  • 4. Patro M.N. Oral lipid based formulation: a review // International Journal of Pharma and Bio Sciences Vl(2) 2010.
  • 5. Reddy M. Sunitha Solubility enhancement of fenofi- brate, a BCS class II drug, by self emulsifying drug delivery systems // IRJP. 2011. №2(11). P. 173-177.
  • 6. Setthacheewakul S. Controlled Release of Oral Tetrahy- drocurcumin from a Novel Self-Emulsifying Floating Drug Delivery System (SEFDDS) // AAPS PharmSciTech. 2011. Vol. 12. No. 1. P. 152-164.
  • 7. Singh A.K. Oral Bioavailability Enhancement of Exemes- tane from Self-Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) // AAPS PharmSciTech. 2009. Vol. 10. N 3. P. 906-916.
  • 8. Solanki N. Self emulsifying drug delivery system
  • (SEDDS): a review // IJPRBS. 2012.Vol. 1. №1.
  • 9. Tang B. Development of solid self-emulsifying drug delivery systems: preparation techniques and dosage forms // Drug Discovery Today. 2008. Vol. 13. № 13. P. 606-612.
  • 10. Yan Y. Enhanced Oral Bioavailability of Curcumin via a Solid Lipid-Based Self-Emulsifying Drug Delivery System Using a Spray-Drying Technique // Biol. Pharm. Bull. 2011. 34(8). P. 1179-1186.
  • 11. Zargar-shoshtari S. Formulation and Physicochemical Characterization of Imwitor 308 Based Self Microemulsifying Drug Delivery Systems // Chem. Pharm. Bull. 2010. 58(10). P. 1332-1338.
 
Посмотреть оригинал
Если Вы заметили ошибку в тексте выделите слово и нажмите Shift + Enter
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ ОРИГИНАЛ   След >
 

Популярные страницы