д. Конформация и реакционная способность циклогексанов

Как мы уже упоминали, Бартон58 понял, что экваториально замещенные циклогексаны стабильнее аксиально замещенных. Но, вероятно, важнейшим итогом его пионерских работ, повлиявшим на все развитие конформационного анализа, стало осознание влияния конформации на химическую реакционную способность. Принято подразделять это влияние на два типа, выделяя стерические и стерео- электронные эффекты.

Под «стерическими эффектами» мы подразумеваем эффекты, вызванные тесным пространственным сближением двух групп в молекуле (или между молекулами), когда становятся заметными силы Ван-дер-Ваальса (притяжение на относительно больших расстояниях или отталкивание на малых расстояниях). Такие эффекты могут возникать в основном состоянии молекулы, в переходном состоянии конкретной реакции или в обоих состояниях. Для простоты в рамках последующего обсуждения мы будем считать, что эффекты связаны с отталкиванием. Хотя всегда следует помнить, что ван-дер-ваальсово взаимодействие может быть и притяжением, однако оно всегда невелико (см. рис. 2.13), в то время как отталкивание становится весьма большим при существенном уменьшении несвязывающих расстояний.

На рис. 11.30 изображены две возможные ситуации. В первом более расспро- страненном случае (а) отталкивание значительно в переходном состоянии (ПС) и мало или полностью отсутствует в основном состоянии (ОС). По сравнению с эталонным случаем, когда ван-дер-ваальсово взаимодействие отсутствует, энергия активации в этой ситуации возрастает, поскольку энергетический уровень переходного состояния повышается существеннее, чем уровень основного состояния. В итоге по сравнению с эталонным случаем реакция замедляется. Говорят, что в таком случае проявляется «стерическое сдерживание». В другом случае (б) стерическое отталкивание значительнее в основном состоянии, чем в переходном. В результате энергетический уровень основного состояния повышается существеннее, чем уровень переходного состояния; при этом энергия активации реакции снижается, и реакция ускоряется по сравнению с эталонным случаем. В этом случае говорят о «стерическом содействии» реакции.

Стерическое сдерживание и стерическое содействие

Рис. 11.30. Стерическое сдерживание и стерическое содействие.

Мы приведем по одному примеру для каждого из этих двух случаев. Омыление ананкомерных этиловых эфиров циклогексанкарбоновых кислот (рис. 11.31)120,121 иллюстрирует случай стерического сдерживания. Карбонильная группа в основном состоянии 5/?2-гибридизована, а переходное состояние для лимитирующей стадии, на которой частица НО ~ присоединяется к группе C02Et, 5/?3-гибридизовано. Как мы уже видели из табл. 11.6, конформационные энергии л/?3-гибридизованных групп обычно больше, чем у .у/?2-гибридизованных: последние (в отличие от первых) могут избежать стерической перегрузки за счет поворота к кольцу своими плоскими сторонами. В рассматриваемом случае действует и еще один фактор: основное состояние нейтрально (по крайней мере в части, содержащей органический фрагмент), а переходное состояние отрицательно заряжено, следовательно, более сольватировано. Как уже отмечалось при обсуждении конформационных энергий групп С02“ и С02Н, сольватация ведет к дополнительной дестабилизации аксиального положения. Скорость омыления г/мс-4-трет-бутилового изомера (с аксиальной C02Et, А) почти в 20 раз меньше, чем скорость омыления транс- изомера (с экваториальной C02Et, В). [Скорость омыления незамещенного конформационно гетерогенного соединения С оказывается промежуточной; см. уравнение 11.1: кс=пеке +naka, где пеипа — мольные доли экваториального и аксиального конформеров соответственно, акеика — константы скоростей омыления этих конформеров и приблизительно равны кв и кА (см. выше).]

Скорости омыления этиловых эфиров циклогексанкарбоновых кислот (л •моль-с-10)

Рис. 11.31. Скорости омыления этиловых эфиров циклогексанкарбоновых кислот (л •моль_1_1-104)

Случай, когда предполагается стерическое содействие, касается скоростей окисления ананкомерных циклогексанолов 122 (рис. 11.32). Отмечалось,123 что эти скорости изменяются параллельно степени стерической загруженности гидроксильной группы или, более точно, степени ослабления напряжения, сопровождающего превращение ^/?3-гибридизованного атома углерода в спирте (или в соответствующем хромате — интермедиате в процессе окисления) в ^-гибри- дизованный атом углерода в кетоне на определяющей скорость стадии реакции. Это приводит к уменьшению синаксиального напряжения. Так, спирт А реагирует быстрее, чем спирт В (при этом снимаются два синаксиальных взаимодействия ОН/Н); спирт С также реагирует быстрее, чем В (снимается синаксиальное взаимодействие СН3/Н), а спирт D реагирует гораздо быстрее, чем все остальные (поскольку снимается очень сильное синаксиальное взаимодействие СН3/ОН, см. табл. 11.9). Скорость реакции конформационно подвижного соединения Е снова оказывается промежуточной.

Скорости окисления циклогексанолов (л-моль *-с МО)

Рис. 11.32. Скорости окисления циклогексанолов (л-моль *-с МО3).

Обратимся теперь к «стереоэлектронным эффектам» 124 и ограничимся в данном случае обсуждением только циклогексанов. Делоншан определяет стерео- электронные эффекты как влияние на реакционную способность специфического расположения в пространстве некоторых электронных пар, связывающих или несвязывающих. Во многих случаях таковыми являются электронные пары в структуре связей, образующихся, рвущихся или иным образом изменяющихся в процессе конкретной реакции; в других случаях в этой роли выступают неспаренные электроны экзоциклических или эндоциклических гетероатомов (см. обсуждение аномерного эффекта, разд. 10-1.6 и с. 395).

Хорошо известным примером является реакция 8ы2-замещения. Давно известно (см. гл. 5), что эта реакция происходит с обращением конфигурации, т. е. таким образом, что входящий нуклеофил внедряется со стороны, противоположной уходящей группе. Стереоэлектронная ситуация при этом такова, что (^-орбиталь связи, соединяющей углеродный реакционный центр с уходящей группой, превращается в новую a-связь со входящим нуклеофилом. Реакция SN2 цикло- гексил-и-толуолсульфонатов с тиофенолятом представлена на рис. 11.27. Ясно, что реакция сопровождается инверсией. Более того, при 25°С аксиальный (цис) тозилат (Л:а=3.61-10-4 лмоль_1-1) реагирует примерно в 31 раз быстрее, чем транс (экваториальный) тозилат (А:с = 0.116* 10-4 л-моль--1).86ь По-видимому, такой результат достигается благодаря комбинации стерического и стереоэлект- ронного эффектов: в аксиальном соединении в основном состоянии существует компрессия, приводящая к стерическому содействию [но, поскольку, согласно табл. 11.6, -AGOXs=0.50 ккал моль-1 (2.1 кДж моль-1), при 25°С компрессия в основном состоянии может привести к росту скорости всего лишь в 2.3 раза]. Кроме того, в случае экваториального соединения имеет место стерическое сдерживание атаки с тыла (с аксиальной стороны), т. е. стереоэлектронное требование, чтобы атака происходила с противоположной стороны, создает неблагоприятный стерический фактор.

Многие реакции бимолекулярного отщепления (элиминирования) (Е2) в циклогексильных системах сопровождаются стереоэлектронным требованием антиперипланарости элиминируемых заместителей. Такое требование может служить примером принципа «наименьшего смещения»: после удаления уходящих групп две антиперипланарные, т. е. антипараллельные, орбитали оказываются расположенными оптимальным образом для перекрывания и образования я-связи. С точки зрения оптимального перекрывания орбиталей, следующей подходящей для отщепления ориентацией является синперипланарная (которая при обычных условиях в циклогексильных системах не возникает), в то время как синклинальная ориентация элиминируемых заместителей невыгодна. Учет этого условия приводит к заключению, что Е2-отщепление в циклогексаноидных системах должно быть транс-диаксиальным, а не ш/?я«одиэкваториальным или щ/оэкваториально-аксиальным, поскольку только в первом случае возникает антиперипланарное расположение связей, а в двух последних оно синклинальное. В литературе можно отыскать множество примеров, иллюстрирующих этот механизм.59,125 Здесь мы разберем только один из них .

Из цис- и т/?а«с-4-трет-бутилциклогексил-я-толуолсульфонатов (рис. 11.27) только цис-изомер претерпевает бимолекулярное отщепление под действием этоксида в этаноле; для трапе-изомера оказываются возможными только Е1 (и SN) механизмы. В этом случае в i/wc-изомере группа OTs и атом Н оказываются антиперипланарными (диаксиальными), в то время как в транс-изомере они синклинальны и при е,е-, и при е,а-расположении. Сам циклогексилтозилат, хотя и находится преимущественно в конформации с экваторильным заместителем OTs, претерпевает бимолекулярное отщепление под действием этоксида со скоростью, составляющей 0.26 от скорости превращения цис-А-трет-Ъутлыюто изомера,82 и этот результат легко объяснить в рамках уравнения Уинстейна-Холнесса (разд. 10-4): к=пеке + плка, если ке = 0, k=naka. Согласно данным табл. 11.6, конфор- мационная энергия тозилатной группы равна 0.50 ккал-моль-1 (2.1 кДж-моль-1), откуда можно вычислить, что при 75.2°С па=0.326, что удовлетворительно согласуется с экспериментальной величиной 0.26.

Субстрат может реагировать в минорной конформации при условии, что скорость реакции для этой конформации достаточно велика. Это положение равно применимо и к реакциям, имеющим биохимическое и фармакологическое значение (взаимодействия фермент-субстрат и лекарство-рецептор), и к простейшим химическим процессам. Например (рис. 11.33), хотя мольная доля диаксильной гщс-3-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты очень мала [АС° можно оценить примерно в 3 ккал-моль-1 (12.6 кДж-моль-1), что соответствует 0.6% диаксиаль- ного конформера при комнатной температуре], эта кислота легко образует лактон: как только карбоксильная и гидроксильная группы оказываются в синаксиальном положении, скорость лактонизации в силу энтропийных факторов становится очень высокой, и равновесие смещается в сторону лактона.

Лактонизация г/мс-З-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты

Рис. 11.33. Лактонизация г/мс-З-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты.

Замыкание циклов, перегруппировки, реакции с участием соседних групп, фрагментация образуют другой (взаимосвязанный) ряд реакций, для которых также существенно стереоэлектронное требование антиперипланарности участвующих групп. Обычно при этом реализуется диаксиальное расположение; однако поскольку фрагмент цикла может располагаться антиперипланарно по отношению к экваториальной уходящей группе, то сокращение цикла может происходить с участием экваториальных заместителей. То же касается и реакций фрагментиации.126 Реакции бромгидринов (производных циклогексанов) с основанием и с ионами серебра иллюстрируют эти положения. Такие реакции показаны на рис. 11.34 для четырех диастереомерных 2-бром-4-фенилциклогек- санолов.127 [Фенильная группа (-AG°K0^=2.9 ккал моль-1, 12.0 кДж моль-1) служит для смещения конформационного равновесия в различных стереоизомерах, хотя понятно, что такое смещение не носит абсолютного характера.] Случай А иллюстрирует образование эпоксидного кольца: входящая (ОН или О-) и уходящая (Вг) группы антиперипланарны (а,а). Случай В иллюстрирует образование кетона или в результате гидридного сдвига, или через образование енолята (отщепление НВг): участвующий в реакции водород (но не гидроксильная группа) находится в антиперипланарном положении к уходящему атому брома. В случае С в исходной, наиболее стабильной конформации не удается достичь выгодной стереоэлектронной организации, очевидно, что молекула вступает в реакцию в альтернативной конформации, несмотря на то что в этой конформации фенил и бром оказываются синаксиальными. Особый интерес представляет четвертый диастереомер (случай D). Действие Ag20 инициирует отрыв экваториального атома брома, и антиперипланарная ему принадлежащая кольцу связь [С(1)/С(6)]

Реакции 2-бром-4-фенилциклогексанолов с основанием и с оксидом серебра

Рис. 11.34. Реакции 2-бром-4-фенилциклогексанолов с основанием и с оксидом серебра.

мигрирует, приводя к уменьшению цикла и образованию цмс-З-фенилциклопен- танкарбальдегида. В случае вторичного галогенида движущая сила для сужения цикла в присутствии основания (гидроксила), по-видимому, оказывается недостаточной (хотя такое сужение происходит для третичных галогенидов), и молекула в альтернативной конформации реагирует с образованием эпоксида (случай Е).

Двумя другими реакциями, в которых стереоэлектронные факторы играют решающую роль, являются электрофильное присоединение к алкенам и раскрытие эпоксидного кольца; эти реакции обсуждаются в следующем разделе. Дополнительные примеры влияния стереоэлектронных эффектов в стероидных системах приведены в разд. 11-6.а.

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >