Серотонин и антисеротониновые препараты

Серотонин (5-окситриптамин) является биогенным амином, образующимся в организме в результате превращения аминокислоты L-триптофана. По химическому строению относится к группе индо- лилалкил аминов.

В нервной системе биосинтез серотонина происходит в цитоплазме нервных окончаний, выделяется под влиянием нервных импульсов и взаимодействует со специфическими серотониновыми рецепторами.

Согласно современной классификации серотониновые рецепторы делятся на несколько подтипов: 5-НТ (или S ^-рецепторы; 5-НТ₂ (или S₂)-рецепторы; 5-НТ₃ (или S₃)-рецепторы.

Серотониновые рецепторы представляют собой множественные гомогенные макромолекулы, встроенные в плазматические мембраны (пре- и постсинаптические), которые трансформируют молекулярный сигнал серотонина и его аналогов в специфический ответ клетки. Число серотониновых рецепторов может изменяться под воздействием различных Л В: нейролептиков, антидепрессантов и др.

Серотонин и соответствующие рецепторы находятся в периферических тканях и разных органах: энтерохромаффинных клетках кишечника, в клетках мозгового слоя надпочечников, в тромбоцитах и т.п.

5-НТ₂-рецепторы содержатся в гладких мышцах стенок сосудов. 5-НТ,- и 5-НТ₃-рецепторы содержатся в гладкой мускулатуре и слизистой оболочке ЖКТ. Кроме того, 5-НТ₃-рецептры содержатся в ЦНС и периферических тканях. В ЦНС серотонин играет роль медиатора. С влиянием на биосинтез серотонина, его метаболизм и взаимодействие с рецепторами связан механизм действия многих психотропных препаратов. Большое значение придается роли серотонина в патогенезе депрессий и механизме действия антидепрессантов.

Согласно современным взглядам серотониновые рецепторы (преимущественно 5-HTj) играют важную роль в регуляции тонуса сосудов головного мозга и в патогенезе приступов головной боли (мигрени).

Серотонин является одним из медиаторов воспаления. При местном (подкожном, внутрикожном) применении он оказывает выраженное отечное действие, сопровождающееся болевой реакцией.

При резорбтивном действии серотонин увеличивает количество тромбоцитов в периферической крови, повышает их агрегацию и укорачивает время кровотечения, суживает сосуды (рис. 28).

Рис. 28. Реакция сосудов на серотонин (0,05 мг/кг внутриартериально) у наркотизированной кошки:

сверху вниз: АД; резистограммы внутри- и внечерепных, а также бедренных сосудов; отметка ведения препарата; отметка времени — 5 с; 1— момент введения; 2-5 — соответственно через 2; 5; 10 и 20 мин после введения

В настоящее время имеется ряд средств, действующих преимущественно насеротонинергические процессы: агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов: серотонина адипинат, мексамин, су- матриптан, пизотифен, кетонсерин, ципрогептадин и др.

Функция серотонинергической системы в головном мозге довольно разнообразна: регуляция психических функций, настроения, памяти, аппетита, терморегуляции (центральная), циклов сна и бодрствования. Оказывает влияние на продукцию ряда гипоталамических факторов и гипофизарных гормонов.

Препараты

Серо тонинергические

Серотонина адипинат (Serotonini adipinas)

Применяется в основном в качестве антигеморрагического средства. Эффект связан с периферическим сосудосуживающим действием, способностью повышать агрегацию тромбоцитов и укорачивать время кровотечения. Вводят внутривенно или внутримышечно.

Форма выпуска: порошок; 1% раствор в ампулах.

Хранение: список Б.

Мексамин (Mexaminum)

Является синтетическим аналогом серотонина. Важной особенностью мексамина является его радиозащитная активность. Применяют для профилактики лучевой реакции при лучевой терапии. Назначают внутрь по 0,05 г за 30-40 мин до облучения.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г.

Хранение: список Б.

Суматриптан (Sumatriptan), имитрекс. Селективный агонист 5-НТ₁ -рецепторов, стимуляция которых уменьшает пульсацию мозговых сосудов и связанную с этим головную боль. Препарат уменьшает также тошноту, рвоту и другие явления, сопутствующие приступам мигрени. При применении препарата могут наблюдаться покраснение лица, головная боль, боли в области сердца, аллергические реакции.

Форма выпуска: таблетки по 0,05-0,1 г; специальные шприцы (0,006 г) с растворителем для инъекций.

Хранение:список Б.

Антисеротониновые препараты

Пизотифен (Pizotifen)

Является антагонистом серотониновых (5-НТ,) рецепторов; оказывает также про- тивогистаминное и антихолинергическое действие. Применяют для профилактики приступов мигрени.

Форма выпуска: таблетки по 0,0005 г.

Хранение: список Б.

Кетонсерин (Ketanserinum)

Является специфическим антагонистом 5-НТ₂-рецепторов; оказывает также умеренное оц-адреноблокирующее действие. Применяют для лечения АД.

Форма выпуска: таблетки по 0,02 и 0,04 г; 0,5% раствор в ампулах по 2 и 10 мл.

Хранение: список Б.

Гистамин и ан гигистаминные препараты. В организме гистамин образуется из аминокислоты гистидина путем ее декарбоксилирования. Являясь эндогенным медиатором, гистамин участвует в регуляции многих функций организма и в то же время играет важную роль в развитии ряда патологических состояний.

В нормальных условиях гистамин находится в организме в неактивном (связанном) состоянии, однако при многих патологических процессах (анафилактический шок, крапивница, сенная лихорадка и других аллергических реакциях), а также под влиянием некоторых лекарственных веществ (морфина, тубокурарина и других «либера- торов») количество свободного гистамина увеличивается.

Свободный гистамин вызывает расширение капилляров и повышение их проницаемости, снижение АД, спазм гладких мышц, усиление секреции желудочного сока и другие явления.

Различают три вида гистаминовых рецепторов: Н,, Н₂ и Н₃, для которых гистамин является естественным лигандом. Наиболее характерным для стимуляции Н, -рецепторов является сокращение гладких мышц бронхов и кишечника, а возбуждение Н₂-рецепторов сопровождается усилением выделения желудочного сока. В центральном нейротропном действии гистамина предполагается участие Н₃-ре- цепторов.

В качестве лекарственного препарата гистамин редко используется, в то же время широкое применение получили противогистаминные препараты (рис. 29).

Особый интерес для клиники представляет вопрос о гистаминовых рецепторах и иммунных реакциях. Известно, что лейкоциты и тканевые базофилы наряду с рецепторами для инсулина, катехоламинов и простагландинов содержат гистаминовые рецепторы.

В экспериментах на культурах тканевых базофилов и лейкоцитов отмечено, что добавление гистамина в среду приводит к повышению содержания в них цАМФ и к уменьшению высвобождения из них гистамина в процессе иммунной реакции с антигеном.

Таким образом, гистамин, взаимодействуя с гистаминовыми рецепторами тканевых базофилов по механизму обратной связи, может тормозить дальнейшую дегрануляцию клеток, его депонирующих.

Гистаминовые Н₃-рецепторы находятся на постганглионарных симпатических нервных окончаниях, иннервирующих сердце и сосуды. Их активация угнетает выделение норадреналина. Антагонисты гистамина широко используются для лечения аллергических реакций, бронхиальной астмы, в качестве успокаивающих, снотворных и противорвотных средств, а также для лечения язвенной болезни желудка и ДПК.

Каждый год публикуются новые данные об открытии гистаминовых рецепторов ранее неизвестной локализации и функции (табл. 10).

Таблица 10

Локализация и Н₂-гистаминовых рецепторов и их функции

Окончание табл. 10

Рис. 29. Влияние гистамина на тонус периферических сосудов и АД до и после введения пипольфена (в/в) наркотизированной кошке:

А — действие гистамина (10 мкг/кг внутривенно) до введения пипольфена: сверху вниз: дыхание (управляемое): АД: резистограммы внутри- и внечерепных сосудов: отметка введения гистамина: 2-3 — соответственно через 5 и 10 мин после введения. Б — на

фоне пипольфена

Препараты гистамина. В медицинской практике в качестве препаратов гистамина применяют гистамина гидрохлорид и гистоглобулин.

Гистамина гидрохлорид (Histamini hydrochloridum)

Иногда используется в виде внутрикожных инъекций 0,1% раствора по 0,1—0,5 мл при полиартритах, а также для диагностики фео- хромоцитомы и функционального состояния желудка.

Форма выпуска: 0,1% раствор в ампулах по 1 мл.

Гистаглобулин (Histaglobulinum)

При введении в организм (по 1 мл подкожно) вырабатываются противогистаминные антитела и повышается способность сыворотки инактивировать свободный гистамин, поэтому применяют для лечения аллергических заболеваний.

Форма выпуска: в ампулах по 3 мл.

Хранение: в защищенном от света месте при температуре от +2 до +8 °С.

Антигистаминные препараты. По способности блокировать гистами- новые рецепторы антигистаминные препараты делятся на две группы:

• 1) блокаторы Hj-гистаминовых рецепторов: димедрол, супрастин, пипольфен, диазолин, фенкарол, астемизол, терфенадин, цетиризин, лоратадинидр.;
• 2) блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов: ранитидин, фамоти- дин, низатидин, роксатидин.

Кроме того, имеется группа препаратов, тормозящих высвобождение и активность гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии: кетотифен, интал, тайлед и др.

Блокаторы Н^гистаминовых рецепторов

Димедрол (Dimedrolum), дифенгидромина гидрохлорид

Хорошо всасывается в ЖКТ и проникает через ГЭБ. Обладает выраженным седативным и противоаллергическим действием. Назначают внутрь, парентерально, ректально (свечи) и наружно в виде глазных капель и мази. Противопоказан водителям транспорта во время работы.

Форма выпуска: таблетки по 0,02; 0,03 и 0,05:1 % раствор в ампулах; свечи по 0,005; 0,01 и 0,02 г.

Хранение: список Б.

Прометазин гидрохлорид (Prometazine Hydrochloride), пипольфен, дипразин

Является производным фенотиазина. Обладает высокой противо- гистаминной активностью, седативными и а-адреноблокирующими и холинолитическими свойствами. Применяют при аллергических заболеваниях, болезни Меньера, морской и воздушной болезни.

Форма выпуска: таблетки по 0,005; 0,01; 0,025 и 0,05 г; раствор в ампулах 0,5 и 2,5% по 2 мл.

Хранение: список Б; в защищенном от света месте.

Супрастин (Suprastin), хлоропирамин

Обладает противогистаминной, седативной и антихолинергичес- кой активностью. Применяют при аллергических заболеваниях.

Форма выпуска: таблетки по 0,025 г; 2% раствор в ампулах по 2 мл.

Хранение: список Б.

Диазолин (Diazolinum), мебгидролин

Обладает противогистаминной активностью, но в отличие от предыдущих препаратов не оказывает седативного и снотворного эффекта. Форма выпуска: таблетки по 0,05 и 0,1 г.

Хранение: список Б.

Фенкарол (Phencarolum), квифенадин

Блокирует Н, -рецепторы и уменьшает содержание гистамина в тканях. Не обладает адренолитической, холинолитической и седативной активностью. Применяют внутрь после еды.

Форма выпуска: таблетки по 0,01; 0,025 и 0,05 г.

Хранение: список Б.

Тавегил (Tavegil), клемастин

По строению и фармакологическим свойствам близок к димедролу, но более активен и действует более продолжительно (8—2 ч после однократного приема). Назначают внутрь по 0,001 г 2 раза в день при аллергических заболеваниях. Оказывает умеренный седативный эффект, потенцирует действие снотворных и алкоголя.

Форма выпуска: таблетки по 0,001 г; 0,1% раствор в ампулах по 2 мл.

Хранение: список Б.

Астемизол (.Astemizole)

Отличается высокой противогистаминной активностью, но не оказывает выраженного седативного действия. Применяют внутрь.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 г; суспензии во флаконах по 50 мл.

Хранение: список Б.

Терфенадин (Terfenadine)

Блокатор Н j -рецепторов со слабым холинолитическим и седативным эффектом.

Формы выпуска: таблетки по 0,06 и 0,12 г; суспензии.

Цетиризин (Cetirizine), зиртек

Не обладает седативной и антихолинергической активностью.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,02 г; капли во флаконах по 10 мл.

Лоратадин (Loratadine), кларитин

Является высокоактивным блокатором гистаминовых Hj-рецепторов длительного действия (около 24 ч). Не вызывает существенного седативного действия.

Форма выпуска: таблетки по 0,01 г; сироп во флаконах по 120 мл.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов

Учитывая важную роль гистаминовых Н₂-рецепторов в патогенезе гиперацидных гастритов и язвенной болезни, в настоящее время большое значение для фармакотерапии этих заболеваний придается блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов.

Ранитидин (Ranitidine)

Блокирует Н₂-рецепторы париетальных клеток слизистой оболочки желудка, подавляя при этом базальную и стимулированную желудочную секрецию соляной кислоты и пепсина. Препарат не следует назначать при беременности и кормлении грудью. Возможны побочные явления: головная боль, кожная сыпь, нарушения функции печени, диспепсия.

Форма выпуска: таблетки по 0,15 г.

Для лечения язвы желудка, ассоциированной с Н. Pylori, выпускается препарат пилорид (Pylorid), содержащий ранитидин совместно с цитратом висмута.

Фамотидин (Famotidine)

По структуре и действию имеет сходство с ранитидином, но значительно более активен.

Форма выпуска: таблетки по 0,02 и 0,04 г; ампулы по 0,02 г для приготовления инъекционных растворов.

Низатидин (Nizatidine)

По структуре и действию близок к фамотидину.

Форма выпуска: капсулы по 0,15 и 0,3 г.