Оценка зависимости «доза - ответ»

Этап оценки зависимости «доза - ответ» заключается в количественной характеристике токсикологических данных и в выявлении причинно-следственной связи между дозой воздействующего поллютанта и выраженностью проявлений негативных эффектов в человеческой популяции. Установленная зависимость «доза - ответ» является базисом определения параметров токсичности, например, референтных доз и концентраций, факторов наклона, которые применяются при характеристике риска здоровью населения при разных степенях экспозиции изучаемого фактора риска.

Обычно процедура анализа зависимости «доза - ответ» рассматривается как выявление детерминант неблагоприятных проявлений воздействия изучаемого химического соединения, установление той минимальной дозы, которая вызывает наблюдаемый негативный эффект, а также оценка скорости возрастания изучаемого эффекта при увеличении дозы.

Ключевыми постулатами современной методологии оценки риска являются следующие:

  • • во-первых, химические канцерогены, обладающие генотоксическим механизмом воздействия, способны индуцировать процессы канцерогенеза при любой воздействующей дозе за счет инициирования повреждения наследственного материала;
  • • в случае с неканцерогенными веществами и химическими канцерогенами, не обладающими генотоксическими свойствами, признается существование пороговых уровней, без превышения которых неблагоприятные эффекты в здоровье не проявляются.

Оценка зависимости реакций человеческого организма от дозы поллютанта основана на следующих предположениях:

о интенсивность ответной реакции прямо коррелирует с дозой химического соединений;

о чем больше доза химического поллютанта, тем выше доля людей в популяции, реагирующих на его воздействие;

о чем больше доза химического поллютанта, тем более тяжело протекают реакции, развивающиеся среди людей, находящихся под его воздействием;

о неканцерогенные эффекты способны проявляется исключительно при условии достижения пороговых (предельных) доз поллютанта;

о в случае с эффектами канцерогенеза пороговые дозы теоретически не могут быть установлены.

Для химических веществ, не обладающих канцерогенной активностью, типична S-образная (сигмоидальная) форма зависимости «доза ответ», причем левая ветвь соответствующей кривой стремится к нулевому значению, либо соединяется с абсциссой в точке, которая соответствует полному отсутствию эффекта (рис. 11).

Типичная кривая зависимости «доза - ответ» для химических загрязнителей, не обладающих канцерогенными свойствами

Рис. 11. Типичная кривая зависимости «доза - ответ» для химических загрязнителей, не обладающих канцерогенными свойствами

Основной целью рассматриваемого этапа процедуры оценки риска является аналитическое обобщение доступных сведений о соответствующих гигиенических регламентах, о пороговых уровнях безопасного воздействия - референтных дозах и референтных концентрациях, о критических органах и системах органов, о возможных неблагоприятных эффектах с последующим выходом на оценку практической значимости этих сведений в интересах успешной реализации программы исследований. При этом учитываются сведения, полученные на предыдущем этапе идентификации опасности о показателях опасности изучаемого поллютанта.

Этап оценки зависимости «доза - ответ» включает в себя последовательные процедуры:

  • ? сбора достоверных сведений о токсических и канцерогенных свойствах изучаемого химического соединения;
  • ? определение ключевого, критического исследования или наблюдения, которое наиболее адекватно характеризует зависимость «доза - ответ», а также регистрируемые нежелательные эффекты в состоянии здоровья при параметрах воздействия максимально приближенных к избранному сценарию и маршрутам воздействия изучаемого поллютанта;
  • ? анализ дополнительных, «поддерживающих» исследований, которые способны подтвердить адекватность выбора ключевого, критического исследования или наблюдения;
  • ? установление требуемых характеристик зависимости «доза - ответ», оценка неопределенностей и экстраполяция выявленных параметров зависимости «доза - ответ» на население, находящееся под воздействием изучаемого химического соединения;
  • ? аналитическое обобщение доступных токсикологических данных и определение критериев, используемых при последующей оценке риска;
  • ? заключительная характеристика комплекса неопределенностей, которые относятся к этапу анализа зависимости «доза - ответ».

Характерной особенностью воздействия многих химических поллютантов является весьма широкий спектр возможных негативных эффектов для состояния здоровья, зависящих как от пути, так и от продолжительности экспозиции, а также от величины воздействующей дозы или концентрации. Так, при увеличении дозы наблюдается модификация и возрастание интенсивности проявления симптомов, распространением токсического процесса на другие органы и системы органов.

Принципиально важным в современной методологии оценки риска является принцип ориентации внимания на вредный эффект, который проявляется в условии воздействия минимальной из эффективных доз - так называемый критический эффект, затрагивающий критические органы или системы органов. Так, данный принцип положен в основу определения референтных (безопасных) уровней воздействия химических соединений. Однако при наличии доступных профильных данных о результатах исследований эпидемиологического и/или экспериментального типа рекомендуется детально рассматривать полный спектр воздействий исследуемого химического загрязнителя, что существенно увеличивает возможности для проспективного анализа потенциальных негативных эффектов в состоянии здоровья населения.

К числу наиболее часто применяемых параметров зависимостей «доза - ответ» или «доза - эффект» относятся: во-первых, количественное значение наклона зависимости, характеризующее возрастание вероятности возникновения вредного эффекта при увеличении дозы или концентрации соответственно на 1 мг/кг или 1 мг/м3; во-вторых, величина уровня воздействия, связанная с определенной вероятностью возникновения вредного эффекта; в-третьих, максимальная недействующая доза и минимальная доза, способная вызвать пороговый эффект для химических соединений, не обладающих канцерогенными свойствами, или канцерогенных соединений без генотоксического механизма воздействия.

Параметры, относящиеся к указанным первой и второй группам, преимущественно применяются при оценке канцерогенных рисков и рисков для здоровья населения, обусловленных воздействием ряда наиболее часто встречающихся загрязнителей, которые были подробно изучены в ходе ранее проведенных исследований эпидемиологического типа. Помимо этого, показатели второй группы используются в случае определения опорных (реперных) доз и концентраций. В целях характеристики риска возникновения неканцерогенных эффектов обычно прибегают к применению третьей группы параметров, характеризующих степень правдоподобия отсутствия негативных реакций, в качестве базиса при определении уровней минимального риска - референтных доз (RfD) и референтных концентраций (RfC) для химических соединений. При этом подразумевается, что превышение референтной (безопасной) дозы не обязательно приводит к возникновению негативного эффекта. Иными словами, чем выше воздействующая доза химического поллютанта и чем значительнее она превосходит дозу референтную, тем больше вероятность возникновения неблагоприятных реакций, однако рассматриваемый методический подход количественно определить указанную вероятность не позволяет. Рассмотренные обстоятельства послужили причиной того, что итоговые параметры при оценке экспозиции с применением референтных доз и референтных концентраций принято обозначать как коэффициенты опасности и индексы опасности, причем термин «опасность» в данном контексте указывает на отличия от традиционных представлений о риске как о количественной мере вероятности возникновения определенного негативного эффекта (рис. 12).

Процессы разработки оптимизационных мероприятий на основе референтных уровней параметров зависимости «доза - ответ» (RfD)

Рис. 12. Процессы разработки оптимизационных мероприятий на основе референтных уровней параметров зависимости «доза - ответ» (RfD)

Если нет превышения референтной дозы, то проведение оптимизационных мероприятий не показано. В противном случае формируется опасность с величиной, которую оценивают с применением зависимости «доза - ответ» и с учетом спектра вредных эффектов. Если процедура управления риском ориентирована на зависимости «доза - ответ», то возникает необходимость использования величины приемлемого риска с последующим определением такого уровня регулирования экспозиции, в условиях которого формирующийся риск не будет выше приемлемого уровня - уровня минимального риска или дозы/концентрации, базирующейся на риске.

Параметры зависимости «доза (концентрация) — ответ», полученные в исследованиях эпидемиологического типа. При осуществлении оценки зависимости «доза (концентрация) - ответ» максимально приоритетны данные, полученные при проведении специальных исследований эпидемиологического и клинического типов. Наиболее информативным при определении параметров риска эпидемиологическим методом являются когортные исследования, в рамках которых дифференцируют четыре варианта оценки вредного эффекта - добавочный (или атрибутивный), относительный и добавочный популяционный риски, а также добавочная доля популяционного риска. При построении моделей «доза (концентрация) - ответ» наиболее часто используются показатели относительного риска или «отношения шансов».

Относительный риск (RR) соответствует отношению риска возникновения вредного эффекта (заболевания, смерти или другого) у людей, находившихся под воздействием исследуемого фактора риска, к риску такого же эффекта среди лиц, данному воздействию не подвергавшихся (рис. 13).

Четырехпольная таблица для определения показателей эпидемиологического риска

Рис. 13. Четырехпольная таблица для определения показателей эпидемиологического риска

Относительный риск вычисляется по формуле

где а / (а + Ь) представляет собой частоту негативных эффектов в группе с экспозицией; а с / (с + <1) - частоту негативных эффектов в группе без экспозиции. В исследованиях «случай - контроль» для характеристики относительного риска применяется показатель, именуемый «отношением шансов», для расчета которого применяется формула

Если значение относительного риска равно или близко к единице, то это свидетельствует об отсутствии влияния изучаемого фактора риска на возникновение патологии. Чем больше показатель относительного риска превышает единицу, тем более выраженное воздействие рассматриваемый фактор оказывает на риск появления нарушений в состоянии здоровья населения. Если величина относительного риска достоверно меньше единицы, то изучаемый фактор обеспечивает протективный (защитный) эффект.

Атрибутивный риск (AR) рассчитывается как частота негативных эффектов среди людей, подвергавшихся воздействию фактора риска, минус частота негативных эффектов у лиц, такому воздействию не подвергавш ихся:

Атрибутивный риск выражается в процентах (%) и отражает долю риска, обусловленного воздействием изучаемых факторов окружающей среды. Иными словами, атрибутивный риск соответствует связанной с фактором риска вероятности развития негативного эффекта в состоянии здоровья населения, выраженной в проценте от общего числа аналогичных эффектов, регистрируемых на изучаемой территории. При принятии допущения, что фоновая (исходная) частота негативных эффектов детерминирована иными причинами, то добавочный риск представляет собой дополнительные случаи негативных эффектов, обусловленные воздействием изучаемого фактора риска.

К безусловным достоинствам показателей эпидемиологического риска относится допустимость оценок риска в значительном диапазоне (спектре) нарушений в состоянии здоровья населения.

Полученные в исследованиях эпидемиологического типа параметры, применяемые для исчисления риска, могут быть также представлены в виде показателя единичного эпидемиологического риска - дополнительного риска при возрастании концентрации поллютанта на 1 мкг/м3.

Параметры для оценки риска, основанные на величине порога вредного действия. Оценка риска возникновения неканцерогенных эффектов базируется на представлениях о существовании порогов вредного воздействия, без превышения которых нарушения в состоянии здоровья населения никогда не происходят. При отсутствии достоверных эпидемиологических критериев характеристика риска развития неканцерогенных эффектов предусматривает сопоставление воздействующих доз или концентраций со значениями пороговых (NOAEL) или безопасных уровней воздействия. Уровнем безопасного хронического воздействия является такое поступление химического поллютанта в организм, которое не приведет к возникновению негативных изменений в состоянии здоровья, в том числе отдаленных последствий у самого индивидуума и нарушений здоровья у его потомства. К применяемым вариантам уровней безопасного хронического воздействия относятся:

  • • референтные дозы и концентрации (RfD, RfC);
  • • допустимое суточное поступление (ADI);
  • • переносимое суточное поступление (TDI);
  • • руководящий уровень (GV);
  • • рекомендуемые показатели допустимого воздействия на здоровье (НА);
  • • прогнозируемый неэффективный уровень для человека (PNEL);
  • • уровень минимального риска (MRL);
  • • рекомендуемый уровень воздействия (REL) и другие.

Все перечисленные варианты по содержанию эквиваленты, они отражают суточное поступление определенного химического соединения на протяжении всей жизни индивидуума, которое определяется на основе суммы современных научных данных и, с высокой степенью вероятности, не способно привести к формированию неприемлемого (ощутимого, значимого) риска для состояния здоровья чувствительных контингентов населения.

Безопасный для здоровья людей уровень хронического воздействия химических соединений рассчитывается путем деления уровня воздействия, при котором не наблюдается вредный эффект (NOAEL), на значение фактора неопределенности (UF), умноженного на величину модифицирующего фактора (MF). В случае отсутствия данных о значении NOAEL при определении безопасного уровня применяется наименьший уровень воздействия, при котором наблюдается вредный эффект (LOAEL) с расчетом по формуле (рис. 14):

Значение коэффициента неопределенности (UF) определяется на основе анализа вероятного воздействия на достоверность оценки безопасного уровня многочисленных факторов, он отражает уровень соответствия анализируемого исследования тем «идеальным» регламентам, которые предъявляются к безопасному уровню воздействия загрязнителя на людей. Чем меньше величина коэффициента неопределенности, тем ближе к «идеалу» обстоятельства определения безопасного уровня.

Установление референтного уровня воздействия на основе пороговой или недействующей дозы

Рис. 14. Установление референтного уровня воздействия на основе пороговой или недействующей дозы

От величины модифицирующего фактора (MF), зависящей от профессиональной оценки репрезентативности и статистической значимости доступных для анализа токсикологических сведений, проведенных поддерживающих и дополняющих исследований. Значение модифицирующего фактора может варьировать в переделах от 1 до 10, но в большинстве случаев оно приравнивается к 1.

Особенностью процедуры обоснования референтных (безопасных) уровней воздействия на основе максимальных недействующих и пороговых доз и концентраций является значительное количество неопределенностей. Так, величины LOAEL и NOAEL зависят от диапазона между испытываемыми дозами или концентрациями, от количества задействованных в экспериментах подопытных лабораторных животных, от критериев выявления неблагоприятных эффектов реакций и других параметров. Доказано, что на уровне, соответствующем установленному значению NOAEL, исследуемая реакция может выявляться у 5-10 % экспонированных особей, а на уровне LOAEL аналогичный эффект иногда обнаруживается у 90-95 % подопытных животных. При этом фактически не учитывается сам характер зависимости «доза - ответ», а ее анализ ограничивается проверкой наличия или отсутствия статистически значимых различий между групповыми величинами учитываемого показателя для животных с различными уровнями экспозиции (например, NOAEL и LOAEL или FEL и LOAEL). Из числа методических подходов к вероятностной оценке зависимостей «доза - ответ» в настоящее время наиболее разработанным является метод установления реперных (опорных) доз (BMD), который предусматривает:

  • • определение критического исследования и удобного для аналитических исследований типа изучаемого ответа;
  • • обеспечение наилучшей аппроксимации фактических сведений о дозах и соответствующих им ответах (эффектах) с применением специально подобранной адекватной математической модели;
  • • построение оптимальной модели, отражающей зависимость эффекта (ответа) от уровней воздействия;
  • • выбор реперного (опорного) ответа (ВМЕ), который характеризует степень отличий эффектов, регистрируемых в опытной и контрольной группах;
  • • исчисление 95 %-ной верхней доверительной границы для выбранного опорного уровня риска (ВМЕ) и дозы, соответствующей данной величине - собственно процедура расчета BMD или реперной концентрации (ВС).

При определении величин референтных доз может применяться экстраполяция имеющихся сведений на область вне исследованного диапазона доз либо обладающую иными качественными и/или количественными параметрами. Используется пять вариантов экстраполяции:

  • ? с высокой дозы на более низкую (например, с LOAEL на NOAEL) - L;
  • ? сведений, полученных на подопытных животных, на условия воздействия на людей (межвидовая экстраполяция) - А;
  • ? одного пути поступления вещества на другой;
  • ? условий относительно кратковременного воздействия на длительную экспозицию - S;

? одной популяции людей на другую, отличающуюся по параметрам восприимчивости к воздействию изучаемого химического соединения (внутривидовая экстраполяция) - Н.

При этом итоговое значение фактора неопределенности определяется путем перемножения отобранных величин каждого из компонентов данного фактора:

При отсутствии необходимости осуществления экстраполяций итоговое значение коэффициента неопределенности приравнивается к 1, что соответствует высокой надежности данных о значении NOAEL, доказанной на основе изучения состояния здоровья максимально чувствительного к данному загрязнителю контингента населения.

Межвидовая экстраполяция. Наблюдаемая существенная вариабельность чувствительности к воздействию химических веществ связана также с анатомическими, физиологическими и метаболическими различиями между представителями разных биологических видов, включая подопытных лабораторных животных и человека. Это обстоятельство обуславливает необходимость прибегать к межвидовой экстраполяции с учетом обязательности: во-первых, определения эквивалентной дозы Оконцентрации) для человека (соответственно HED или НЕС) и, во-вторых, учета возможности более высокой чувствительности к изучаемому химическому соединению человека, чем подопытных лабораторных животных. Определение эквивалентной дозы (концентрации) для человека наиболее актуально в случае изучения воздействия химического вещества ингаляционным путем, так как если в данном случае фактическая его концентрация приведена к эквивалентной концентрации для человека (НЕС), то автоматически отпадает необходимость применения компонента А фактора неопределенности, который связан с межвидовыми различиями. Современные схемы расчета НЕС базируются на учете физико-химических свойств соединения, включая его химическую активность, растворимость в воде, агрегатное состояние в воздухе, а также места его воздействия (респираторные и системные эффекты).

Различия между непрерывным и прерывистым воздействиями. При экстраполяции сведений об особенностях прерывистых воздействий химических соединений на условия их непрерывной экспозиции в методологии оценки риска обычно используется приведение реальных условий воздействия к стандартной ежедневной экспозиции.

Внутривидовая экстраполяция. Вариабельность чувствительности отдельных представителей человеческой популяции к воздействию химических соединений связана с многочисленными факторами, такими как: генетические различия, возраст, пол, состояние здоровья и другие. Результаты экспериментальных исследований на лабораторных животных и полученные на человеке клинико-эпидемиологические данные свидетельствуют о возможности и целесообразности в случае отсутствия соответствующих данных использовать при проведении внутривидовой экстраполяции стандартный максимальный коэффициент неопределенности (Н) на уровне 10. При применении сведений производственных исследований, проведенных на относительно устойчивых контингентах людях, для перехода к наиболее чувствительным контингентам фактор неопределенности может быть увеличен (до 40 и более).

Экстраполяция с LOAEL на NOAEL. Более чем 90 % случаев коэффициент неопределенности, равный 10, позволяет с достаточной степенью надежности переходить от известной величины пороговой дозы (концентрации) к максимальному недействующему уровню. Именно поэтому максимальная величина компонента фактора неопределенности (L) приравнивается к 10 для экстраполяции с величины LOAEL на предполагаемое значение NOAEL.

Экстраполяция с условий относительно непродолжительного воздействия на продолжительную экспозицию. Значительное число отечественных регламентов и зарубежных референтных (безопасных) уровней воздействия установлены на основе сведений, полученных в условиях подострых экспериментов, тогда как обоснование уровней минимального риска должно базироваться преимущественно на результатах хронического круглосуточного эксперимента. При экстраполяции данных с условий подострого воздействия на условия хронической экспозиции рекомендуется применять коррелирующий коэффициент со значением до 10 с учетом продолжительности эксперимента. Так, если период воздействия составляет более 12 % продолжительности жизни экспонируемого организма, рекомендуется использовать коэффициент.

равный 1, при продолжительности воздействия в диапазоне от 8 до 12 % он приравнивается к 3, при продолжительности воздействия менее 8 % - к 10. Данный подход рекомендуется для определения компонента фактора неопределенности, связанного с временной экстраполяцией (S).

Экстраполяция с одного пути поступления на другой путь. При проведении анализа зависимости «доза - ответ» часто бывают доступны токсикометрические данные либо только для перорального пути поступления поллютанта, либо только для ингаляционного воздействия. Это определяет необходимость экстраполяции имеющихся сведений для какого-то одного пути поступления на другой, что принципиально невозможно, если химическое соединение оказывает локальное вредное воздействие непосредственно в месте своего проникновения в организм. Для соединений с общерезорбтивным типом воздействия кратность различий в значениях коэффициентов абсорбции в пищеварительной (ABSo) и дыхательной (ABSi) системах обычно не превышает 10. Таким образом, экстраполяция данных с одного пути воздействия на другой показана только для химических соединений, обладающих общерезорбтивным действием при отсутствии выраженных различий в их токсикокинетике при разных путях воздействия. Так, эквивалентная концентрация в случае ингаляционного воздействия (RfC, мг/м3) рассчитывается исходя из известной величины RfD (в мг/кг) по формуле

где 70 - стандартная масса тела человека, кг; 20 - стандартная величина легочной вентиляции, м3/сутки.

На основе результатов токсикокинетического моделирования величина фактора неопределенности (поправочного коэффициента) при экстраполяции данных с перорального пути поступления на ингаляционный должна составлять для летучих химических соединений около 3 раз, для малолетучих - 1-3 раза.

В случае с химическими канцерогенами экстраполяция данных с одного пути поступления на другой осуществляется по формуле

где URi - единичный риск при ингаляционном воздействии, (мг/м3)-1; SFo - фактор канцерогенного потенциала при пероральном введении,

(мг/кг)-1; 70 - стандартная масса тела человека, кг; 20 - стандартная величина легочной вентиляции, м3/сутки.

Принципиально важным является то, что для химических канцерогенов дополнительные факторы неопределенности, связанные с экстраполяцией, не вводятся.

Для осуществления экстраполяции величин RfD или SF с перорального пути поступления на вариант накожного воздействия соответствующие значения могут быть пересчитаны с применением коэффициентов всасывания в желудочно-кишечном тракте (GIABS) на значения поглощенных доз. Затем оценка риска неблагоприятных эффектов в случае накожного пути поступления осуществляется путем сопоставления воздействующей и референтной поглощенных доз. Формулы для определения поглощенной референтной дозы и фактора канцерогенного потенциала следующие:

где RfDd и SFd - соответственно референтная (безопасная) доза и фактор канцерогенного потенциала в случае накожного поступления; GIABS - коэффициент всасывания в желудочно-кишечном тракте (в долях единицы); RfDo и SFo - соответственно референтная (безопасная) доза и фактор канцерогенного потенциала при пероральном поступлении.

Характеристика степени полноты доступных сведений. Для характеристики исчерпывающей суммы вероятных неблагоприятных эффектов воздействия химического соединения на организм может применяться компонент фактора неопределенности, учитывающий полноту имеющихся данных и качество результатов экспериментальных исследований, со значением в диапазоне от 1 до 10. Критериями при оценке полноты информации служат: достаточная численность экспериментальных групп; наличие данных о воздействии соединения на разные биологические виды лабораторных животных; наличие сведений о влиянии соединения на развитие и его репродуктивной токсичности; пути и способы попадания в организм; точность данных о величине воздействующей концентрации.

Обоснование и применение референтных уровней воздействия. В настоящее время накоплен существенный объем сведений о токсических эффектах и безопасных уровнях воздействия для сотен химических веществ, в том числе базы данных о референтных дозах (RfD) и концентрациях (RfC), а также исходные сведения по их обоснованию для большого числа химических веществ. В приложениях к актуальным руководствам по оценке риска здоровью приводятся соответствующие перечни веществ с идентификационными номерами CAS, значениями российских гигиенических регламентов содержания поллютантов в объектах окружающей среды, а также рекомендуемые референтные дозы и концентрации и критические эффекты и / или органы, по которым данный уровень был обоснован.

Канцерогенные эффекты. Сегодня канцерогенез рассматривается как многостадийный процесс, объединяющий три последовательные стадии - инициацию (мутации в клетке), промоцию (реорганизация мутировавших клеток в опухолевые) и прогрессию (приобретение свойств злокачественности). Механизм канцерогенеза может быть обусловлен как прямым (генотоксические канцерогены), так и опосредованным (эпигенетические канцерогены) повреждением генома. При этом для воздействия гентоксических канцерогенов подразумевается отсутствие порога канцерогенного действия. Для негенотоксических канцерогенов, напротив, допускается существование порога вредного действия, без превышения которого риск канцерогенеза не возникает. Отсутствие или наличие порога для любой из стадий канцерогенеза не всегда определяет пороговость других его стадий. Оценка зависимости «доза - ответ» у генотоксических канцерогенов с беспороговым механизмом действия производится методом линейной экстраполяции наблюдаемых в реальных экспериментальных или эпидемиологических исследованиях зависимостей в область малых доз и нулевого канцерогенного риска (рис. 15).

Основным параметром для оценки канцерогенного риска воздействия соединения с беспороговым механизмом действия является фактор канцерогенного потенциала (CPF) или фактор наклона (SF), который отражает степень нарастания риска канцерогенеза с увеличением воздействующей дозы на одну единицу. Фактор наклона имеет размерность (мг/кгхдень) 1 и соответствует верхней, консервативной оценке канцерогенного риска за ожидаемую продолжительность жизни человека (70 лет). Значения фактора наклона устанавливаются отдельно для ингаляционного (SFi) и перорального (SFo) путей поступления химических канцерогенов.

Зависимость «доза - ответ» для генотоксического канцерогена

Рис. 15. Зависимость «доза - ответ» для генотоксического канцерогена

Еще одним параметром для оценки риска канцерогенеза служит единичный риск (UR), соответствующий верхней, консервативной оценке канцерогенного риска у человека, подвергающегося на протяжении всей своей жизни постоянному воздействию изучаемого канцерогенного соединения в концентрации 1 мкг/м3 (атмосферный воздух) или 1 мкг/л (питьевая вода). В основу расчета единичного риска положены величины SF и стандартные значения массы тела человека (70 кг), суточного потребления воздуха (20 м3) и питьевой воды (2 л):

Доступны только единичные значения SF для накожного пути поступления химических соединений. Поэтому величина SF для накожного воздействия определяется на основе значений коэффициента абсорбции в желудочно-кишечном тракте (GIABS) и величины SFo при пероральном поступлении химического канцерогена. В основу такого подхода положен расчет абсорбированной дозы и гипотеза о биологической эквивалентности абсорбированных доз при перкутанном и пероральном путях поступления канцерогена в организм. Исходя из этого определение значения фактора наклона при накожном воздействии (SFd) производится по формуле

Оценка риска воздействия химических канцерогенов, обладающих пороговым механизмом действия, производится аналогично оценке риска от неканцерогенных агентов. Рассчитанное значение референтного (безопасного) уровня воздействия по канцерогенному эффекту в последующем применяется при определении коэффициента опасности:

где HQ - искомый индекс опасности, LADD - среднесуточная доза за период усреднения экспозиции (70 лет), RfD - референтная доза.

Анализ неопределенностей. Приоритетными источниками неопределенностей, способных проявить себя на этапе оценки зависимости «доза/концентрация - ответ», являются:

  • • неопределенности, связанные с определением референтного (безопасного) уровня воздействия;
  • • неопределенности, обусловленные переносом результатов исследований эпидемиологического типа на изучаемую экспонируемую популяцию;
  • • неопределенности, связанные с установлением степени доказанности канцерогенного эффекта у человека;
  • • неопределенности при определении фактора канцерогенного потенциала (SF);
  • • неопределенности в определении критических органов или систем органов, вредных эффектов;
  • • неопределенности, связанные с отсутствием сведений о механизмах взаимодействия компонентов смесей химических веществ или особенностей токсикокинетики и токсикодинамики при различных путях поступления вредного соединения в организм, а также при одновременном его поступлении разными путями (одно из наиболее слабых звеньев как методологии оценки риска, так и отечественной системы гигиенического нормирования).

На современном этапе признается целесообразным при оценке рисков для здоровья, обусловленных воздействием химических веществ, загрязняющих окружающую среду, ориентироваться на систему критериев приемлемости, рекомендованную ВОЗ (табл. 5).

Классификация уровней риска

Таблица 5

Уровень риска

Индивидуальный пожизненный риск

Высокий (De Manifestis) - не приемлем для производственных условий и населения. Показано осуществление мероприятий по устранению или снижению риска.

более 10 3

Средний - допустим для производственных условий; при воздействии на все население необходимы динамический контроль и углубленное изучение источников и возможных последствий неблагоприятных воздействий для решения вопроса о мерах по управлению риском

10 3- 1(Н

Низкий - допустимый риск (уровень, на котором, как правило, устанавливаются гигиенические нормативы для населения)

10-4- 10 6

Минимальный (De minimis) - желательная (целевая) величина риска при проведении оздоровительных и природоохранных мероприятий

менее 10 6

Аддитивный вариант совместного действия характерен для многих групп структурно близких соединений, влияющих на одни и те же органы и системы. Аддитивность отмечена также при воздействии доз и концентраций некоторых химических веществ (аспирин, кадмий, олово хлорид, формальдегид и дихлорметан) на уровне недействующих (NAEL) и даже их долей. При различных механизмах действия и воздействии компонентов смесей на разные органы и системы органов аддитивность крайне маловероятна и при оценке кумулятивного риска рекомендуется применять модель независимого действия. Вариант совместного действия часто зависит от критических органов или систем органов. Так, совместное воздействие бензола и толуола проявляется, с одной стороны, в ослаблении лей- кемогенного эффекта бензола, а с другой стороны - в аддитивном воздействии обеих соединений на центральную нервную систему. Основными критериями при оценке кумулятивного риска, обусловленного одновременным поступлением в организм нескольких химических веществ различными путями целесообразно применять индексы опасности, запас экспозиции и коэффициенты эквивалентной токсичности. При характеристике суммарного канцерогенного риска оптимальна модель независимого действия с суммацией канцерогенных эффектов всех канцерогенных компонентов смеси [9, 10, 12, 13, 14].

 
Посмотреть оригинал
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   ОРИГИНАЛ     След >